Las células que luchan por un lugar en un centro germinal se enfrentan a un proceso de admisión despiadado. Formados después de la exposición a un patógeno o vacuna, los centros germinales actúan como una especie de academia de entrenamiento del sistema inmunitario, ayudando a las células B a refinar su respuesta a la amenaza. Solo las células B con la mayor afinidad por el patógeno o la vacuna logran ingresar a estas estructuras, donde sufren oleadas de mutaciones para producir anticuerpos cada vez más fuertes.

Pero una peculiaridad de este proceso ha desconcertado a los científicos durante mucho tiempo : los centros germinales parecen cambiar los criterios de admisión con el tiempo. En las etapas posteriores de la existencia de un centro germinal, las células B con poca o ninguna afinidad por el virus inundan el sitio que alguna vez fue exclusivo, y finalmente comprende hasta el 30 por ciento de sus graduados. Ahora, un nuevo estudio en Cell describe este fenómeno en detalle y sugiere que las células B de alta afinidad, las mismas que dejan de lado a las células B inferiores en las primeras etapas, desencadenan este cambio radical en los centros germinales de etapa tardía. Los hallazgos arrojan nueva luz sobre cómo el sistema inmunitario genera una respuesta contra infecciones como la COVID y el VIH.

« Los centros germinales son estructuras abiertas que reciben continuamente células B », dice Michel C. Nussenzweig, profesor de Zanvil A. Cohn y Ralph M. Steinman en Rockefeller. « A medida que pasa el tiempo, el umbral para unirse se reduce y esto conduce a un conjunto más diverso de células de respuesta ».

Dentro de un centro germinal

Para el estudio, Nussenzweig y sus colegas rastrearon células B en centros germinales en ratones. Primero demostraron que, en los centros germinales en etapa temprana, las células B ingresan en función de su capacidad para unirse a un antígeno de la vacuna. Dado que hay un suministro limitado de antígeno en el área, las células B de alta afinidad (aquellas con receptores especialmente aptos para unirse al antígeno) atrapan un antígeno y son debidamente admitidas en el centro germinal. Las células B de menor afinidad se quedan dando tumbos en el exterior.

Entonces, ¿cómo logran estos anticuerpos de baja afinidad entrar en el centro germinal de etapa tardía? Tras una mayor investigación, el equipo descubrió que, en el centro germinal de etapa tardía, las células B de élite comienzan a producir anticuerpos que se unen a las células dendríticas que presentan el antígeno. Un denso bosque de complejos antígeno-anticuerpo comienza a obstruir el área y se produce el equivalente a un embotellamiento molecular. El resultado es que el antígeno que antes escaseaba ahora está listo para ser tomado. Las células B de baja afinidad se unen a cualquier antígeno que se encuentre alrededor, y ese es su boleto hacia el centro germinal.

Paradójicamente, esto significa que las mismas células B de alta afinidad que llevan a las células B de baja afinidad fuera del centro germinal en las primeras etapas finalmente ponen en marcha el mismo proceso por el cual esas células inferiores finalmente son admitidas. « Nuestro artículo no solo describe y documenta este fenómeno », dice Nussenzweig. « Muestra que el mecanismo por el cual sucede depende de los anticuerpos ».

Una espada de doble filo

En teoría, la introducción de células B ingenuas en el centro germinal logra uno de los objetivos más importantes del sistema inmunitario. « La diversidad es una característica clave de la inmunidad », dice Nussenzweig. « El sistema inmunitario en su conjunto hace muchas cosas para maximizar la diversidad, y aquí los centros germinales se esfuerzan por lograr una respuesta inmunitaria diversa al reducir el umbral y permitir que se unan más células ».

Las células B vírgenes, que tienen menos tiempo para mutar cuando invaden el centro germinal de etapa tardía, inevitablemente saldrán diferentes de las células B de élite que estuvieron allí todo el tiempo. Si ese tipo de diversidad en el rango de células inmunitarias que se encuentran con el patógeno ayuda o dificulta depende del virus en cuestión. « Puede ser algo muy positivo o muy negativo », dice Nussenzweig.

Tomemos como ejemplo el SARS-CoV-2, un virus con múltiples fragmentos de antígeno (conocidos como epítopos) que los anticuerpos pueden usar para identificar el virus y adherirse. Después de abandonar el centro germinal, las células B ingenuas producen anticuerpos diferentes a los maduros, que se unirán a diferentes epítopos, cada uno atacando al virus desde su propio ángulo. Si el virus muta para hacer que un anticuerpo sea menos efectivo u obsoleto, los otros pueden brindar cobertura. « La diversidad te brinda más objetivos y puedes crear anticuerpos contra otras partes de la molécula », dice Nussenzweig. « Para los virus del SARS, es fantástico y, en parte, responsable de nuestra capacidad para combatir las variantes cuando nos infectamos ».

No es así con el VIH, un virus con muy pocos epítopos. Como Nussenzweig y sus colegas describieron en un estudio reciente, el cuerpo detiene la producción de una línea completa de anticuerpos si detecta un exceso de anticuerpos mínimamente efectivos. Aquí, una respuesta diversa aumenta la probabilidad de que los anticuerpos de baja afinidad se unan mal a uno de los únicos epítopos del VIH, lo que podría hacer que el cuerpo desconecte un gran componente de la respuesta inmune. Es posible que nunca se permita la formación de anticuerpos similares que habrían funcionado mejor. « Para el VIH, se interpone en el camino de una vacuna eficaz », dice Nussenzweig.

El equipo espera que sus hallazgos informen futuros intentos de desarrollo de vacunas, al tiempo que completan la comprensión de los inmunólogos sobre cómo responde el cuerpo a la enfermedad.