La rotación diaria de la Tierra y su viaje anual alrededor del Sol marcan el ritmo natural de la vida en el planeta. Los indicadores de salud humana, como la temperatura corporal, la presión arterial y el sueño, así como el comportamiento de los animales, como la búsqueda de alimento, la muda, el apareamiento o la hibernación, están influenciados por relojes biológicos innatos que funcionan durante el ritmo circadiano (día-noche y veinticuatro horas) y/o ciclos circanuales (estaciones y doce meses).

Un equipo de investigación liderado por el Dr. Manuel Irimia y el Dr. Roderic Guigó del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona ha publicado una investigación en PLOS Biology que detalla cómo los ciclos circadianos y circanuales influyen en los humanos a nivel molecular al medir los cambios en el actividad de los genes dentro de las células a través de diferentes tipos de tejidos.

Los investigadores estudiaron la expresión génica, un proceso vital mediante el cual la información codificada en los genes se utiliza para crear productos útiles como proteínas, que las células, los tejidos y los órganos necesitan para mantenerse con vida y funcionar correctamente. Las alteraciones en la expresión génica pueden beneficiar o tener efectos adversos para la salud humana, por lo que los investigadores estudian qué factores regulan el proceso para desarrollar estrategias diagnósticas y terapéuticas efectivas.

El estudio analizó datos de expresión génica de 46 tejidos humanos diferentes proporcionados por 932 donantes para el proyecto Genotype-Tissue Expression (GTEx), una base de datos y un banco de tejidos utilizados por la comunidad científica para explorar los efectos de la expresión génica y la variación en la salud y las enfermedades humanas..

Las mediciones para el proyecto GTEx se toman cuando muere un donante, y los autores del estudio utilizaron la hora y la estación de la muerte en los metadatos del proyecto para evaluar el impacto de la variación circadiana y circanual en la expresión génica en todo el cuerpo humano. A diferencia de otros estudios que solo podían inferir la hora de la muerte, los datos de GTEx proporcionan la hora exacta, una medida que es importante para la validez de los hallazgos.

El análisis reveló que los tejidos de la cavidad torácica tenían la mayor cantidad de genes de día y noche, incluido el pulmón (17,2 % de todos los genes expresados ​​en el tejido) y el ventrículo izquierdo del corazón (19,2 %), lo que puede explicarse por diferencias en la frecuencia cardíaca y los patrones de respiración entre el día y la noche. En cambio, solo 85 genes en las glándulas salivales mostraron variación circadiana (0,63%), seguidos de 92 en el colon transverso (0,67%) y 105 en los testículos (0,66%).

A continuación, los investigadores examinaron la proporción de genes diurnos y nocturnos dentro de cada tejido. Esto reveló que el estómago tiene una fuerte preferencia diurna por la expresión génica, mientras que la piel que no ha estado expuesta al sol mostró preferencias nocturnas más fuertes. Como era de esperar, la piel expuesta al sol mostró el efecto contrario y tuvo una preferencia diurna, lo que puede deberse a que la luz ultravioleta altera la expresión génica dentro de las células.

Los autores del estudio también crearon una lista de 445 genes con un patrón constante de día o de noche en múltiples tejidos. La lista incluye « genes de reloj » que ya se sabe que juegan un papel esencial en el ritmo circadiano y que controlan cuando los humanos están despiertos y activos. Los autores encontraron que la variación de expresión de los genes de reloj también se conserva en babuinos y ratones, aunque en el caso de ratones el reloj está invertido, como se esperaba de un animal nocturno.

La lista también reveló muchos genes que antes no se sabía que variaban durante el ciclo día-noche. Un ejemplo es THRA, un receptor de hormona tiroidea que alcanzó su punto máximo durante la noche en 15 tipos diferentes de tejidos humanos. Otro ejemplo es TRIM22, que alcanza su punto máximo durante el día y que se sabe que se expresa en respuesta a infecciones virales, lo que restringe su capacidad de replicación, por ejemplo, al inhibir la transcripción del VIH-1.

El efecto de la estacionalidad en la expresión génica reveló que la variación de doce meses tiene un tamaño de efecto similar a la variación de 24 horas. La mayor proporción de genes estacionales se encontró en los testículos (25,6 %), uno de los tejidos con la menor proporción de genes diurnos y nocturnos, seguido de múltiples subregiones del cerebro. En contraste, el ventrículo izquierdo del corazón mostró el nivel más bajo de estacionalidad (2,8%).

« Encontramos que la variación día-noche y la estacional están en gran parte desacopladas. El cerebro y los tejidos gonadales exhibieron la estacionalidad más alta, mientras que los de la cavidad torácica mostraron una regulación más fuerte día-noche. Esto muestra que no solo los genes, sino también los tejidos, se ven afectados de manera diferente. por la variación día-noche y estacional”, explica el profesor de investigación ICREA Manuel Irimia, coautor del estudio e investigador del Centro de Regulación Genómica.

La mayoría de los tejidos no mostraron ningún sesgo por los cambios específicos de la estación en la expresión génica, excepto en los testículos, que mostraron aumentos masivos en la expresión génica durante el otoño y disminuciones en la primavera. El hallazgo podría reflejar cambios estacionales en la función gonadal.

Los autores crearon una lista de 1748 genes únicos con un patrón estacional constante en múltiples tejidos: 308 en primavera, 361 en verano, 1072 en otoño y 322 en invierno. Muchos de estos genes están relacionados con la función inmunitaria y su expresión aumenta en otoño e invierno, de acuerdo con la estacionalidad de las infecciones virales. Algunos genes también estaban relacionados con la actividad de las hormonas en el hipotálamo y la glándula pituitaria. Por ejemplo, los genes de la hormona pituitaria alcanzaron su punto máximo durante los meses de verano.

La lista reveló fluctuaciones estacionales de genes previamente vinculados a varios trastornos. Por ejemplo, la expresión del gen 1 de la región candidata a supresor de tumores de glioma (GLTSCR1) aumenta en otoño en 16 tipos diferentes de tejidos, incluso en el hemisferio cerebral del cerebro. GLTSCR1 se ha relacionado previamente con trastornos de discapacidad intelectual.

Los investigadores también descubrieron que la expresión de queratina 1 (KRT1) disminuye en invierno en 24 tipos diferentes de tejidos. Las mutaciones de KRT1 en ratones se han relacionado previamente con la producción de niveles anormales de proteínas que regulan el sistema inmunitario, así como con una pigmentación aberrante en la piel.

Estudios anteriores han demostrado que los cambios estacionales pueden alterar la disposición estructural de las neuronas y otros tipos de células dentro del sistema nervioso central. Los investigadores utilizaron el estudio para explorar esto a nivel de expresión génica y encontraron patrones que sugieren que el volumen y la disposición relativa de las células cerebrales, incluidas las neuronas, los astrocitos y los oligodendrocitos, cambian en subregiones particulares del cerebro.

Por ejemplo, la expresión de astrocitos, células que sustentan las neuronas, aumentó en otoño e invierno y, en general, disminuyó en verano. La investigación adicional podría evaluar el impacto funcional de este hallazgo y si está relacionado con patrones estacionales de enfermedades psiquiátricas y cerebrales.

Finalmente, los investigadores compararon su lista de 445 genes diurnos y nocturnos y la lista de 1748 genes estacionales con una base de datos que incluye objetivos genéticos conocidos para medicamentos que tratan varios tipos de enfermedades. Descubrieron que 91 genes de día y noche (20%) están siendo atacados actualmente por 1071 medicamentos diferentes, cada uno de los cuales podría beneficiarse si se administra en el momento adecuado del día.

También encontraron que 307 genes estacionales (18%) son el objetivo de 2632 medicamentos diferentes, cada uno de los cuales podría beneficiarse si se administra en la estación adecuada : verano, otoño, invierno o primavera. Esto incluyó 11 medicamentos contra el cáncer, incluido bortezomib, que se dirige a 16 genes y cisplatino, que se dirige a 15. También incluyó un fármaco contra el cáncer que aún se encuentra en fase de ensayo clínico.

« Estos hallazgos tienen implicaciones para la administración de fármacos que se dirigen a genes específicos en partes específicas del cuerpo. Por ejemplo, cuanto mayor sea la expresión de un gen durante un momento particular del día, se requiere una dosis mayor para bloquear su acción. La administración de un fármaco podría programarse para adaptarse mejor al patrón circadiano de expresión génica. Nuestros hallazgos también podrían tener un impacto en los ensayos clínicos, ya que el efecto de la misma dosis de fármaco puede cambiar según la estación del año », dice el Dr. Roderic Guigó, coautor de el estudio e investigador del Centro de Regulación Genómica.