Los genes que se sabe desde hace mucho tiempo que controlan la formación de huesos antes del nacimiento también controlan la curación de los huesos más adelante en la vida, encontró un nuevo estudio.

Dirigido por investigadores de NYU Langone Health, un nuevo estudio identificó genes Hox clave, específicos de cada ubicación del cuerpo, como los controladores de las células madre involucradas tanto en la formación como en la reparación de los huesos. Las proteínas HOX actúan como el « código postal » del cuerpo, especificando la posición de las extremidades en el feto mediante la codificación de instrucciones para los factores de transcripción, que se adhieren al ADN e influyen en la acción de los genes.

Dichos ajustes guían a las células madre inmaduras a medida que se multiplican y maduran en el útero, dicen los autores del estudio, para convertirse en músculo cardíaco, nervios, huesos, etc. y en los lugares correctos. El hueso se encuentra entre los tejidos que mantienen reservas de células madre disponibles hasta la edad adulta, listas para madurar y convertirse en las células de reemplazo necesarias que mantienen el tejido sano y curan los huesos rotos.

Publicado en línea recientemente en la revista Development, el nuevo trabajo encontró que los programas genéticos de Hox en la edad adulta controlan un tipo de células madre óseas llamadas células madre y progenitoras periósticas o PSCP. Estas células juegan un papel central en la curación de los huesos según las posiciones determinadas por el útero en las que se formaron por primera vez. Ya conocidos por codificar el código espacial que establece el plan de formación del cuerpo, se demostró en el estudio que los genes HOX otorgan a las células madre adultas de diferentes lugares las propiedades necesarias para regenerar el hueso particular en el que residen.

Durante el envejecimiento, dichas células madre se agotan, dicen los investigadores, lo que da como resultado huesos más débiles que tienen más probabilidades de fracturarse y sanar más lentamente. En un esfuerzo por contrarrestar esta pérdida en la curación, el equipo de investigación demostró que el aumento de la actividad del gen que dirige la construcción del factor de transcripción Hoxa10 en la tibia, el más grande de los dos « huesos de la espinilla », en ratones envejecidos provocó un 32,5 % de restauración de la capacidad de reparación de fracturas.

« Nuestros datos revelaron una función previamente desconocida para los genes Homeobox o Hox como reguladores específicos de ubicación esenciales de la madurez de las células madre en la edad adulta, con aumentos locales a corto plazo en su expresión capaces de impulsar la curación », dijo el autor correspondiente del estudio, Philipp Leucht, MD, PhD, Profesor Asociado Raj-Sobti-Menon en el Departamento de Cirugía Ortopédica de NYU Langone Health. « La promesa terapéutica de las células madre adultas como fuente de células productoras de huesos en personas con problemas de curación es enorme ».

El hueso requiere atención

Una pregunta fundamental en el campo ha sido si la curación ósea es impulsada más por las células madre en la médula en el centro de un hueso, o por aquellas que se sabe que se acumulan en el periostio cercano, la capa externa del hueso formada por tejido conectivo resistente y lleno de células. áreas Ambos tipos de células madre tienen la capacidad de madurar en osteoblastos, las células que generan hueso nuevo en respuesta a una fractura, pero el estudio actual argumenta que las células madre en el periostio, las PSPC, son las que contribuyen de manera importante a la reparación ósea.

El resultado del estudio se basa en el entendimiento de que, para mantener las reservas de células madre a mano, deben recibir señales para dividirse y multiplicarse continuamente sin madurar, manteniendo su « tallo » hasta que se necesite. El cuerpo regula la reparación ósea al controlar el grado en que las células madre permanecen inmaduras, y las células más primitivas desempeñan el papel más importante en la curación debido a su flexibilidad y capacidad para multiplicarse rápidamente.

En el estudio actual, los investigadores encontraron que la deficiencia de Hox conduce a un aumento en la propensión de las células madre a diferenciarse en tipos de células óseas maduras. Por el contrario, cuando el equipo aumentó la expresión de Hoxa10 en las células madre y progenitoras de la tibia, las reprogramó en un estado más parecido al de las células madre, un paso necesario si se quiere que se conviertan en nuevas células productoras de hueso como parte de la curación.

Específicamente, dicen los autores, las PSPC existen como una población mixta de células madre que incluye aquellas con la mayor parte de las células madre periósticas (PSC) ingenuas, junto con células progenitoras periósticas 1 (PP1) y progenitoras periósticas 2 (PP2) más maduras. Los autores del estudio actual encontraron que la expresión de Hoxa10 era más abundante en las PSC y se reducía significativamente a medida que las células avanzaban a lo largo de la jerarquía del linaje a PP1 y PP2. Los experimentos que aumentaron la actividad de los genes Hox en estos progenitores más maduros provocaron un aumento de 3 veces de PSC a medida que las células se reprogramaban en una identidad de célula madre más primitiva.

« Las PSPC tienen características distintivas que forman la base para futuras terapias basadas en células, incluida su mayor tendencia a regenerar hueso de forma natural que muchos grupos de células madre relacionados », dijo el coautor principal Kevin Leclerc, becario postdoctoral en el laboratorio de Leucht. « Al modificar la actividad de Hox en estas células, podemos ayudarlas a regenerar hueso de manera más efectiva en personas con una capacidad de curación ósea deficiente ».

Junto con Leucht y Leclerc, los autores del estudio del Departamento de Cirugía Ortopédica son Lindsey Remark, Malissa Ramsukh, Anne Marie Josephson, Laura Palma, Paulo EL Parente, Margaux Sambon, Sooyeon Lee, Emma Muiños Lopez y la coautora principal Sophie Morgani. El estudio fue financiado por las subvenciones R01AG056169, K08AR069099, S10OD010751, 5P30CA016087 642 y P41 EB017183 de los Institutos Nacionales de Salud, así como por la subvención de apoyo P30CA016087 del Perlmutter Cancer Center, la familia Patricia y Frank Zarb y la beca posdoctoral CTSI TL1 de la Fundación de Células Madre de Nueva York.