Investigadores del Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI) han descubierto cómo el sistema inmunitario puede transformarse en una máquina de fabricación de anticuerpos capaz de neutralizar uno de los virus más escurridizos que existen : el VIH.

Los investigadores alguna vez pensaron que las células B (que producen anticuerpos) tardaban solo semanas en perfeccionar su armamento contra las amenazas virales. Ahora, la investigación de LJI muestra que una estrategia de vacunación de «entrega lenta y dosis creciente» puede hacer que las células B pasen meses mutando y desarrollando sus anticuerpos que combaten los patógenos.

Este hallazgo, publicado en Nature, es un paso importante hacia el desarrollo de vacunas efectivas y duraderas contra patógenos como el VIH, la influenza, la malaria y el SARS-CoV-2.

«Esto demuestra que el sistema inmunitario puede hacer cosas realmente extraordinarias si se le da la oportunidad, y que en algunos contextos de vacunas, la paciencia es realmente una virtud», dice el autor principal del estudio, el profesor LJI, Shane Crotty, Ph.D.

La evolución de las células inmunitarias dentro de ti

La mayoría de los patógenos parecen ajenos al sistema inmunitario. Son visitantes no deseados cubiertos de proteínas desconocidas. Cuando las células dendríticas del cuerpo ven estas extrañas proteínas, envían una señal a las células T «ayudantes» para que comiencen a entrenar un ejército.

Las células B reciben la señal de que un invasor está cerca y se les muestra un marcador molecular (llamado antígeno) de ese invasor. Las células B quieren producir anticuerpos efectivos para neutralizar al invasor, por lo que se dirigen a un lugar especial : los centros germinales.

Los centros germinales son estructuras microscópicas que se forman en «tejidos linfoides» especiales en todo el cuerpo. Los centros germinales son críticos para combatir los patógenos porque les dan a las células B un lugar para mutar y probar sus anticuerpos. Los investigadores llaman a los centros germinales los «motores de la evolución de anticuerpos». Las células B que no mutan y mejoran sus anticuerpos con el tiempo se eliminan. Las células B con mutaciones útiles se envían al cuerpo para hacer la guerra.

«Realmente es evolución», dice Crotty. «Este proceso puede funcionar increíblemente bien y conducir a anticuerpos que se vuelven mil veces mejores para unir el virus».

Los centros germinales viven rápido, mueren jóvenes

Los centros germinales también son las tiendas emergentes originales. Una vez que ha pasado la amenaza, los centros germinales colapsan. Nadie sabe exactamente por qué colapsan los centros germinales, pero debe haber algún tipo de señal molecular que augure el final.

Para el laboratorio de Crotty, una gran pregunta es cómo lograr que los centros germinales permanezcan abiertos por más tiempo. El momento es importante porque algunos patógenos solo pueden ser neutralizados por anticuerpos raros y altamente especializados.

El VIH es uno de esos clientes difíciles. El VIH está cubierto con un manto de invisibilidad de moléculas de azúcar, y el virus puede cambiar su forma a medida que ingresa a las células. Este sigilo y este poder de cambiar de forma hace que sea realmente difícil para las células inmunitarias detectar objetivos de antígenos útiles en el VIH.

Como resultado, los centros germinales comienzan a expulsar las células B que producen anticuerpos de «baja afinidad». Estos anticuerpos no pueden unirse y neutralizar el VIH de una manera muy eficaz. En lugar de tirar una llave inglesa a la maquinaria del VIH, el cuerpo simplemente arroja bolas de algodón.

La estructura cambiante del VIH también puede dar lugar a anticuerpos de «alta afinidad» que pueden unirse muy fuertemente a los objetivos equivocados. Imagine tiradores tratando de detener a un toro furioso disparándole en la cola.

Crotty cree que las células B solo necesitan más tiempo para mutar. «Lleva mucho tiempo y muchas divisiones celulares antes de que tengas suerte y finalmente ocurra una de las mutaciones correctas», dice Crotty. La idea es que cuanto más tiempo puedan mutar y perfeccionarse las células B en los centros germinales, es más probable que las células B tengan la suerte de producir anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el VIH.

Una estrategia de vacuna lenta y constante

Durante años, Crotty y sus colaboradores en el Centro LJI para la Investigación de Enfermedades Infecciosas y Vacunas y el Consorcio para el Desarrollo de Vacunas contra el VIH/SIDA (CHAVI-ID) liderado por Scripps Research, han trabajado para resolver las piezas del rompecabezas de la vacuna contra el VIH. Crotty Lab ha codirigido estudios fundamentales sobre el uso de nuevos ingredientes de vacunas prometedores y cómo activar mejor las células B contra el VIH.

El nuevo estudio arroja luz sobre la importancia de extender el período en el que las células B pueden evolucionar en los centros germinales.

Para el estudio, los colaboradores de investigación del Centro Nacional de Investigación de Primates de Tulane inmunizaron a los monos rhesus cada dos días durante 12 días. La serie de siete inyecciones contenía una «dosis creciente» del antígeno del VIH (la proteína del VIH que querían que el sistema inmunitario aprendiera a atacar).

«Ese patrón imita una infección natural más que una sola inmunización», explica el becario postdoctoral de LJI Harry Sutton, Ph.D. quien se desempeñó como coautor del nuevo estudio con el ex instructor de LJI Jeong Hyun Lee, Ph.D.. ahora científico sénior en el Centro de anticuerpos neutralizantes IAVI en Scripps Research.

Un grupo de monos no fue vacunado nuevamente, pero otros dos grupos recibieron una vacuna de refuerzo después de 10 semanas.

Luego, los investigadores rastrearon las respuestas inmunitarias examinando los ganglios linfáticos de los monos. El equipo también supervisó el desarrollo de células B en centros germinales individuales. Su trabajo reveló que los centros germinales se mantuvieron activos y las células B continuaron evolucionando durante seis meses después de la serie inicial de siete disparos. Como señala Sutton, el estudio debía finalizar después de seis meses, pero los centros germinales podrían haber durado incluso más si la investigación hubiera continuado.

Entonces, ¿cómo se compararon las células B altamente evolucionadas? Los investigadores realizaron un análisis de secuenciación genética para analizar la memoria de las células inmunitarias y las capacidades de unión de anticuerpos.

Descubrieron que los monos que recibieron la serie de siete inyecciones pero que nunca recibieron refuerzo tenían una población estable y duradera de anticuerpos contra el VIH después de seis meses. Estos animales no reforzados también tenían más células inmunitarias (células T auxiliares foliculares) listas para reconocer el antígeno del VIH y lanzar las células B a la batalla. Los animales reforzados tuvieron un segundo «pico» en el número de anticuerpos después de la inyección de refuerzo, pero no terminaron con los mismos anticuerpos de alta calidad.

La estrategia de entrega lenta y dosis creciente había valido la pena. La gran dosis de antígeno probablemente le había dado al sistema inmunitario suficiente «sabor» del virus que los centros germinales estaban listos para permanecer abiertos y las células B se vieron obligadas a evolucionar durante el mayor tiempo posible para abordar la amenaza percibida.

Próximos pasos para mejores vacunas

Cuando se trata de vacunar contra el VIH, parece que el momento es realmente clave para la protección a largo plazo. Dar refuerzos de vacunas demasiado pronto puede interrumpir un proceso que ya es efectivo. «Uno quiere iniciar la respuesta inmunológica y luego dejar que haga su trabajo», dice Crotty. «Deje que intente experimentar la mayor evolución de anticuerpos posible antes de volver con una inmunización de refuerzo».

Por supuesto, un régimen de 7 inyecciones de 12 días no sería práctico para la mayoría de las personas. «Si desea administrar una vacuna contra el VIH a las personas en un área donde están muy afectadas por el virus, que es principalmente el África subsahariana, no puede esperar que la gente venga cada dos días para recibir una vacuna para dos semanas», dice Sutton. «Entonces, ¿cómo podemos recrear estos hallazgos usando menos vacunas?»

El equipo ahora está analizando si pueden lograr la misma calidad de anticuerpos con dos vacunas, en lugar de siete. También están estudiando si pueden diseñar una vacuna de ARNm que provoque la misma evolución de las células B al producir antígenos lentamente con el tiempo. Este trabajo de seguimiento cuenta con el apoyo de una importante financiación de la Fundación Bill y Melinda Gates.

Los centros germinales de larga duración también pueden resultar importantes para combatir el COVID-19. Como explica Crotty, las vacunas originales contra el COVID-19 hicieron un excelente trabajo al lograr que el cuerpo produjera rápidamente anticuerpos de alta afinidad contra las variantes iniciales del SARS-CoV-2. La investigación de Crotty Lab sugiere que las células B contra el SARS-CoV-2 siguen evolucionando durante al menos cuatro meses, lo que les da la oportunidad de volverse aún más eficaces.

Desafortunadamente, hay una disminución en la protección de anticuerpos contra las variantes más recientes de SARS-CoV-2, como Omicron y Omicron BA.1. Crotty está muy interesado en investigar cómo podría ayudar un método prolongado de administración de vacunas.

«Nuestro nuevo estudio sugiere que si desea obtener anticuerpos neutralizantes realmente buenos contra las variantes, estos centros germinales largos son probablemente la forma de hacerlo».

Otros autores del estudio, «Respuestas de centro germinal de larga duración a una inmunización de preparación con proliferación continua y mutación somática», incluyen a Christopher A. Cottrell, Ivy Phung, Gabriel Ozorowski, Leigh M. Sewall, Rebecca Nedellec, Catherine Nakao, Murillo Silva , Sara T. Richey, Jonathan L. Torres, Wen-Hsin Lee, Erik Georgeson, Michael Kubitz, Sam Hodges, Tina-Marie Mullen, Yumiko Adachi, Kimberly M. Cirelli, Amitinder Kaur, Carolina Allers-Hernandez, Marissa Fahlberg, Brooke F. Grasperge, Jason P. Dufour, Faith Schiro, Pyone P. Aye, Diane G. Carnathan, Guido Silvestri, Xiaoying Shen, David C. Montefiori, Ronald S. Veazey, Andrew B. Ward, Lars Hangartner, Dennis R. Burton , Darrell J. Irvine y William R. Schief.

Este estudio fue apoyado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud (CHAVD-ID UM1AI100663, CHAVD UM1AI144462, R01 AI125068, R01 AI136621, P01AI048240 y NIH NIAID SVEU Contract No. HHSN272201300004I) y por Bill & Melinda Gates Fundación Colaboración para el Descubrimiento de la Vacuna contra el SIDA (CAVD; OPP1115782/INV-002916).