En la enfermedad de Alzheimer y otras demencias neurodegenerativas, las proteínas que normalmente desempeñan un papel en el tejido cerebral sano se deterioran y se agrupan para formar placas insolubles y enredos a medida que las neuronas se marchitan y mueren. Exactamente cómo estas proteínas están conectadas con la enfermedad, y si pueden ser atacadas de alguna manera para ralentizar, detener o revertir su progresión, sigue siendo un problema desafiante. Una nueva investigación de la Universidad de California, Davis, revela un papel novedoso de cómo una de estas proteínas, tau, funciona en las células nerviosas sanas, acercándonos a la comprensión de cómo podría estar involucrada en la patología. El trabajo fue publicado el 22 de agosto en Nature Chemical Biology.

La proteína tau está implicada en una amplia gama de enfermedades neurodegenerativas, dijo Kassandra Ori-McKenney, profesora asociada en el Departamento de Biología Molecular y Celular de UC Davis y autora correspondiente del artículo. Los cerebros de las personas con la enfermedad de Alzheimer contienen marañas de proteína tau y placas de otra proteína, la beta amiloide. Sin embargo, los enredos de la proteína tau también ocurren en una variedad de enfermedades, denominadas colectivamente «tauopatías», y otras afecciones neurodegenerativas, incluso después de una lesión cerebral traumática.

Se pensaba que la tau «saludable» existe como moléculas de proteína individuales, y que la tau causa enfermedades cuando se agrupa con otras proteínas tau, formando los enredos de tau insolubles. Pero en 2019, Ori-McKenney y Richard McKenney, profesor asociado del mismo departamento, demostraron que la proteína tau saludable podría autoasociarse y separarse nuevamente, lo que reveló que la autoasociación de las moléculas de tau no necesariamente siempre conduce a una patología.

«En su forma natural, tau puede autoensamblarse y desarmarse, entonces, ¿cuál es el punto de inflexión que produce una forma en la que no se puede desarmar y forma una maraña?» dijo Ori McKenney.

Tau asociado con microtúbulos

Tau es una de un grupo de proteínas que se encuentran en todo tipo de células, desde amebas unicelulares hasta insectos y personas, que se asocian con microtúbulos, grandes filamentos de proteínas que llenan el interior de las células. Los microtúbulos proporcionan un marco dentro de la célula que proporciona estructura y organización, además de permitir que los elementos se muevan dentro de la célula y que la célula misma se mueva. Para que sucedan estas cosas, los microtúbulos tienen que interactuar con muchas otras proteínas.

Su artículo de 2019 mostró que las moléculas tau sanas pueden unirse entre sí, formando una «envoltura» alrededor de los microtúbulos, un comportamiento novedoso que los autores demostraron que podría desempeñar un papel regulador al dificultar o facilitar que otras proteínas se adhieran a la microtúbulo.

En el nuevo artículo, Ori-McKenney, McKenney y colaboradores en la República Checa llevaron a cabo una serie de experimentos con proteínas tau y microtúbulos aislados. Descubrieron que tau no solo puede autoensamblarse para formar una envoltura alrededor de los microtúbulos, sino que cuando lo hace, aprieta los microtúbulos en una forma más compacta. Puede hacer esto porque los microtúbulos están formados por pares (dímeros) de proteínas de tubulina individuales, y hay un poco de blandura, alrededor de dos angstroms, entre los dímeros.

Esto significa que la proteína tau puede cambiar la compactación a lo largo de un microtúbulo, lo que a su vez afecta la forma en que otras proteínas se adhieren a él. Por ejemplo, la kinesina-1, una proteína motora que puede moverse a lo largo de los microtúbulos, solo se unirá a un microtúbulo expandido.

El equipo también observó otras proteínas que están relacionadas evolutivamente con tau, las proteínas asociadas a microtúbulos (MAP) 2 y 4. Descubrieron que MAP2 se comporta como tau y puede compactar microtúbulos, pero MAP4 no. Estos resultados sugieren que tau y MAP2 podrían haber desarrollado la capacidad de compactar microtúbulos para funciones específicas dentro de las células. Curiosamente, ambas proteínas se encuentran en gran medida solo en el sistema nervioso, mientras que MAP4 se encuentra en la mayoría de los tejidos del cuerpo, lo que sugiere que los roles de tau y MAP2 en la compactación de microtúbulos pueden ser muy importantes en las neuronas.

No se sabe que MAP2 o MAP4 estén asociados con estados de enfermedad. En el trabajo futuro, los investigadores esperan descubrir los pasos entre el autoensamblaje saludable de tau y los enredos irreversibles patológicos y los roles de estas proteínas en diferentes organismos.

Los autores adicionales del artículo son : en UC Davis, Ruensern Tan, Tracy Tan y Mariah Dacy; Valerie Siahaan, Marcus Braun y Zdenek Lansky, Academia Checa de Ciencias, Praga; Tereza Humhalova y Lenka Libusova, Universidad Charles, Praga; y Samuel Lacey, Laboratorio de Biología Molecular del MRC, Cambridge, Reino Unido. El trabajo fue apoyado en parte por fondos de Pew Charitable Trusts, la Fundación Checa para la Ciencia, la Academia Checa de Ciencias y la Universidad Charles.