Un solo compuesto farmacológico ataca simultáneamente el cáncer de próstata difícil de tratar en varios frentes, según un nuevo estudio en ratones y células humanas. Activa las células inmunitarias para que ataquen, ayuda a las células inmunitarias a penetrar en el tumor y corta la capacidad del tumor para quemar testosterona como combustible, según una nueva investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis. El fármaco puede ofrecer una nueva estrategia prometedora para el tratamiento de pacientes cuyos tumores no responden a la terapia estándar.

El estudio aparece en línea en la revista Nature Communications.

El cáncer de próstata es conocido por desarrollar eventualmente resistencia a los tratamientos estándar que bloquean o reducen la testosterona, lo que estimula el crecimiento de estos tumores. Y al igual que muchos tumores sólidos, el cáncer de próstata también ha demostrado ser obstinadamente resistente a las nuevas inmunoterapias, que tienen como objetivo quitarle el freno a las células T del sistema inmunitario para que luchen contra los invasores cancerosos. Las inmunoterapias, más comúnmente, los inhibidores de puntos de control inmunitarios, pueden ser extremadamente eficaces, pero solo en ciertos tipos de cáncer, como el melanoma.

«Necesitamos desarrollar mejores terapias para los pacientes con cáncer de próstata, porque la mayoría de estos tumores desarrollan resistencia a las terapias basadas en hormonas en las que confían los médicos para tratar estos cánceres», dijo el autor principal Nupam P. Mahajan, PhD, profesor de cirugía. «La inmunoterapia es el tipo de terapia más nueva y prometedora para el cáncer en este momento, pero aun así, los inhibidores de puntos de control inmunitarios no han logrado hacer mucho contra la mayoría de los tumores sólidos, incluido el cáncer de próstata. Este estudio fue sorprendente porque descubrimos que este medicamento activa los anti- las células T cancerosas de una manera novedosa, y también aumenta la capacidad de las células T para penetrar en el tumor. Esto podría conducir a una estrategia más eficaz para los pacientes cuyos cánceres son difíciles de tratar».

El fármaco, llamado (R)-9b, es una molécula pequeña que bloquea un oncogén, un gen que impulsa el cáncer. Los investigadores inicialmente atribuyeron el éxito del fármaco en los estudios con ratones a su capacidad para reducir o eliminar los receptores de andrógenos en las células de cáncer de próstata. Estos receptores se unen a la testosterona y usan la hormona para estimular el crecimiento del tumor. La capacidad del medicamento para eliminar el receptor de andrógenos difiere de los medicamentos estándar que reducen la cantidad de testosterona en el cuerpo y de otros medicamentos que bloquean la función del receptor de andrógenos como regulador de la transcripción.

Pero debido a que la nueva droga era tan efectiva, Mahajan y sus colegas sospecharon que algo más estaba pasando. El medicamento bloquea un gen llamado ACK1. Los investigadores desarrollaron una cepa de ratones que carecía por completo de este gen para estudiar qué sucede cuando falta. Al principio, los investigadores estaban desconcertados por estos ratones. Los ratones a los que les falta un gen completo a menudo tienen problemas obvios. Pero estos ratones parecían estar bien. Y cuando los investigadores buscaron el crecimiento del tumor, encontraron muy poco. Era difícil modelar el cáncer en estos animales.

«En la mayoría de estos ratones, cuando introdujimos células cancerosas como normalmente lo hacemos, no había rastro de un tumor», dijo Mahajan, también miembro investigador del Centro de Cáncer Siteman en el Hospital Barnes-Jewish y la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. «En los pocos que desarrollaron tumores, los tumores eran pequeños en comparación con los de los ratones de tipo salvaje. Esta fue la primera pista de que algo importante estaba sucediendo en los ratones a los que les faltaba este gen. Descubrimos que podían generar una respuesta inmunitaria sólida contra las células cancerosas».

Cuando a diferentes ratones (ratones con este gen) se les implantaron tumores de próstata humanos y se les administró el fármaco que bloquea este gen, tuvo el mismo efecto : quitó los frenos al sistema inmunitario y produjo niveles elevados de ciertos tipos de células T conocidas para atacar el cáncer. El fármaco también aumentó las moléculas de señalización que permiten que las células T penetren en el tumor y eliminen las células cancerosas con mayor eficacia. Los tumores en estos ratones tratados con (R)-9b eran mucho más pequeños que los de los ratones en los grupos de control.

Dado el éxito del fármaco en la penetración del tumor, los investigadores investigaron si agregar inhibidores de puntos de control inmunitarios al tratamiento con el fármaco sería aún más efectivo, eliminando los frenos de las células T en más de una forma al mismo tiempo, pero no hubo tal mejora..

«Sorprendentemente, descubrimos que el inhibidor del punto de control inmunitario está activando ACK1, la misma vía que estamos cerrando con este compuesto farmacológico», dijo Mahajan. «Es posible que los inhibidores de puntos de control inmunitarios no funcionen bien en estos tumores porque activan ACK1, lo que suprime la respuesta inmunitaria. Al igual que en el cáncer de próstata, la activación de la vía ACK1 también podría emplearse en otros cánceres que no responden a los inhibidores de puntos de control Sin embargo, estos cánceres podrían responder al (R)-9b, por lo que también nos gustaría investigar este fármaco en otros tumores sólidos».

Mahajan dijo que la droga provoca múltiples respuestas debido a la naturaleza del gen que bloquea. Muchos genes tienen varias funciones en el cuerpo, y las funciones de ACK1 en la expresión del receptor de andrógenos y en el control del sistema inmunitario lo convierten en un objetivo atractivo para la terapia contra el cáncer, especialmente contra tumores sólidos con un componente de crecimiento hormonal, como los cánceres de próstata y de mama..

Mahajan ha trabajado con la Oficina de Gestión de Tecnología/Transferencia de Tecnología de la Universidad de Washington para presentar patentes sobre el uso de este fármaco en el tratamiento del cáncer. Su equipo está recopilando datos para solicitar el permiso de la Administración de Drogas y Alimentos para probar el fármaco en un ensayo clínico para pacientes con cáncer de próstata.