Un equipo interdisciplinario de científicos de Colonia, Heidelberg y Múnich ha descubierto una nueva función de una enzima bien conocida : el complejo señal peptidasa en el retículo endoplásmico escinde las proteínas de membrana defectuosas para iniciar su degradación. En nuestras células, el retículo endoplásmico es responsable de producir y controlar las proteínas que secreta la célula. El complejo de peptidasa señal corta estas cadenas polipeptídicas para eliminar los péptidos señal que permiten que las proteínas lleguen al retículo endoplásmico en primer lugar, para que las proteínas maduras puedan cumplir sus funciones específicas.

Un equipo de investigación dirigido por Matthias Feige, Profesor de Bioquímica de Proteínas Celulares en la Universidad Técnica de Munich (TUM), y Marius Lemberg, Profesor de Bioquímica en la Universidad de Colonia, ha descubierto ahora que el complejo de peptidasa señal tiene una función hasta ahora desconocida en otro proceso clave en biología celular : el control de calidad de las proteínas de membrana. Sus hallazgos ahora se han publicado en Science bajo el título ‘El complejo de peptidasa de señal humana actúa como una enzima de control de calidad para las proteínas de membrana’.

Cada célula está rodeada por una bicapa lipídica, que protege el interior de la célula, pero también exige el transporte regulado de moléculas y señales a través de esta capa aislante para permitir una plétora de funciones celulares. Las proteínas de membrana se integran en esta bicapa lipídica y realizan estas funciones. Son esenciales para la supervivencia celular y sirven como los objetivos farmacológicos más importantes. Para funcionar correctamente, las proteínas de membrana necesitan adoptar una estructura tridimensional bien definida a nivel atómico. Las fallas en este proceso pueden dar como resultado proteínas defectuosas, lo que a su vez da lugar a numerosas enfermedades, incluido el cáncer, así como trastornos metabólicos y neurodegenerativos.

El equipo exploró varias proteínas de membrana de nuestro sistema nervioso asociadas a enfermedades para comprender mejor cómo nuestras células evitan que esas proteínas defectuosas las dañen y causen enfermedades. Durante el curso de su investigación, observaron que una proteasa, una enzima que escinde otras proteínas, inicia la degradación de las proteínas mutantes defectuosas. Esta degradación es esencial para mantener la función celular. Sin embargo, no pudieron identificar la proteasa involucrada. « Todos los candidatos conocidos y los inhibidores de uso común no nos ayudaron en nuestra búsqueda del mecanismo molecular subyacente », dijo Feige.

El avance se produjo después de que los investigadores identificaran posibles sitios de escisión para el complejo de peptidasa señal. «Según los libros de texto establecidos, el complejo de peptidasa señal escinde los péptidos señal durante la maduración de las proteínas secretoras y, hasta ahora, se creía que esta era su única función», añadió Lemberg. Sin embargo, los investigadores identificaron el complejo de peptidasa señal como la proteasa que estaban buscando, lo que reveló que desempeña un papel esencial en el control de calidad de la proteína de membrana.

Posteriormente, el equipo interdisciplinario de investigadores identificó varias proteínas adicionales que se escinden y cómo esta función inesperada podría ser regulada por la subunidad SPCS1 de la peptidasa señal. «Dado que este factor no es esencial para la función inicialmente descrita en la maduración de proteínas, nos dimos cuenta de que nos enfrentábamos a una función no reconocida previamente», explicó Feige.

« Curiosamente, SPCS1 es uno de los únicos tres genes que están regulados a la baja en todas las regiones del cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere que nuestros hallazgos pueden tener implicaciones importantes para nuestra comprensión de la biología humana y los trastornos asociados con la edad », agregó Lemberg. En la enfermedad de Alzheimer, se acumulan proteínas defectuosas, lo que se cree que afecta la función neuronal. Feige concluyó : « Nuestros hallazgos nos ayudarán a comprender mejor cómo las células controlan la forma molecular de sus proteínas y sientan las bases para muchos estudios futuros ».

La investigación fue financiada por el Ministerio Federal Alemán de Educación e Investigación (BMBF), la Fundación Alemana de Ciencias (DFG) y la Fundación Fritz Thyssen.