Las infecciones del oído medio, el espacio lleno de aire detrás del tímpano que contiene los pequeños huesos vibrantes de la audición, afectan anualmente a más de 700 millones de personas en todo el mundo. Los niños son especialmente propensos a las infecciones de oído, y el 40% de ellos desarrollan infecciones recurrentes o crónicas que pueden provocar complicaciones como problemas de audición, retrasos en el habla y el lenguaje, perforaciones en los tímpanos e incluso meningitis potencialmente mortal.
Como tratamiento, los médicos pueden insertar quirúrgicamente tubos auditivos conocidos como « tubos de timpanostomía » (TT) en el tímpano para crear una abertura entre el canal auditivo y el oído medio. Idealmente, estos conductos ventilan el oído medio, proporcionan una ruta para que el líquido se drene y permiten que las gotas de antibiótico lleguen a las bacterias que causan la infección. Pero en realidad, estos pequeños dispositivos cilíndricos huecos hechos de plástico o metal funcionan lejos de la perfección. Las bacterias pueden depositar biopelículas y el tejido local puede crecer en sus superficies, lo que bloquea el lumen de los TT y hace que se extruyan. Además, es posible que las gotas antibióticas para los oídos aplicadas en el canal auditivo ya no lleguen al sitio de la infección. Estas complicaciones presentan riesgos y dan como resultado la necesidad de cirugías de reemplazo frecuentes, lo que produce costos económicos considerables para el sistema de atención médica.
Es importante destacar que los problemas que afectan a los TT también afectan a otros « conductos médicos implantables » (IMC) que transportan fluidos, como catéteres, derivaciones y varios tubos pequeños que se usan en el cerebro, el hígado, los ojos y otros órganos donde una barrera de alta presión impide fluidos fluyan a través del conducto. En la búsqueda de dispositivos superiores, el desafío fundamental al que se enfrentan los ingenieros biomédicos tiene sus raíces en el conflicto de que reducir el tamaño y la invasividad de los dispositivos IMC tiene el precio de aumentar su riesgo de bloqueo y mal funcionamiento.
Ahora, una colaboración de investigación multidisciplinaria en el Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en la Universidad de Harvard, la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson de Harvard (SEAS) y Massachusetts Eye and Ear (MEE) en Boston proporciona una revisión completa del diseño. para los IMC mediante la creación de una estrategia ampliamente aplicable que resuelva este desafío. Su enfoque permite a los IMC un transporte de fluidos unidireccional y bidireccional predecible y efectivo a escala milimétrica que resiste diversas contaminaciones. Con el ejemplo de los TT fabricados a partir de un material infundido con líquido (iTT, abreviatura de « tubos de timpanostomía infundidos »), cooptimizaron funciones difíciles de reconciliar, incluida la administración rápida de medicamentos y el drenaje de líquidos fuera del oído medio, la resistencia contra el paso del agua desde el exterior hacia el oído medio, así como la prevención de la adhesión bacteriana y celular a los tubos, mediante la introducción de una nueva geometría curvada del lumen del tubo. Los hallazgos se publican en el reciente artículo de portada de Science Translational Medicine.
« Como otólogo clínico, trato diariamente a pacientes pediátricos y adultos con infecciones de oído recurrentes y habitualmente coloco tubos de timpanostomía, que en niños es el procedimiento quirúrgico más común realizado en los Estados Unidos. Sin embargo, la tecnología de dispositivos médicos TT ha permanecido relativamente sin cambios durante los últimos 50 años », dijo el coautor principal Aaron Remenschneider, MD, MPH. « Dados nuestros hallazgos, veo esperanza en el horizonte para los pacientes con infecciones crónicas del oído. Nuestros iTT no solo demuestran una reducción en la adhesión celular y mejoró el transporte selectivo de fluidos, pero mostramos cómo los iTT dan como resultado una disminución de la cicatrización del tímpano y la preservación de la audición en comparación con los TT de control de atención estándar. Los iTT también podrían convertirse en una herramienta eficaz para administrar una variedad de medicamentos en el oído medio. » Remenschneider es profesor en la Escuela de Medicina de Harvard (HMS), y en MEE colabora estrechamente con el coautor, colega otólogo de MEE y profesor asistente de HMS, Elliott Kozin, MD, quien también investiga enfoques terapéuticos para los trastornos del oído en MEE.
Los científicos clínicos y de materiales escuchan atentamente, juntos
Antes de esta colaboración, la coautora principal Joanna Aizenberg, Ph.D. miembro asociado de la facultad del Instituto Wyss y profesora Amy Smith Berylson de Ciencias de Materiales en SEAS, ha sido pionera en materiales bioinspirados con funcionalidades completamente nuevas. Estos incluyeron SLIPS (abreviatura de « Superficies porosas con infusión de líquido resbaladizo »), que exponen una capa delgada de líquido a base de aceite para evitar la bioincrustación de varios organismos al tiempo que permiten interacciones específicas con otros fluidos. El grupo de Aizenberg había aplicado la tecnología SLIPS a diferentes problemas de « incrustación biológica » industriales y ambientales y, en busca de necesidades no satisfechas en el campo médico que sus materiales pudieran ayudar a abordar, consultaron con Remenschneider, Kozin y otros médicos. Una revisión completa del diseño de los TT y otros IMC se convirtió en el objetivo de una colaboración de larga data impulsada por el grupo de Aizenberg, Remenschneider y Kozin, que también incluía a otros investigadores y médicos. Durante su avance, el proyecto interinstitucional fue reconocido como un Proyecto de Validación en el Instituto Wyss, que brindó apoyo financiero, técnico y traslacional adicional.
Los primeros autores Haritosh Patel, un estudiante graduado de ingeniería en el laboratorio de Aizenberg, e Ida Pavlichenko, Ph.D. ex becaria de desarrollo de tecnología de Wyss, comenzaron a desarrollar los primeros prototipos de iTT, utilizando materiales con superficies infundidas con líquido y la experiencia en impresión 3D. de la coautora Jennifer Lewis, Sd.D. en MARES. « Como madre de un niño que había experimentado infecciones de oído recurrentes y algunos de sus dolores y consecuencias dañinas, pude relacionarme de inmediato con el problema clínico y me sentí fuertemente obligada a encabezar un proyecto con el potencial de resolverlo », dijo Pavlichenko. « Pronto comenzamos a investigar la geometría como una posible solución para resolver el desafío de diseño fundamental de los IMC. Sorprendentemente, solo existían TT cilíndricos con canales de luz internos rectos. Planteamos la hipótesis de que la introducción de curvaturas específicas en los canales de los iTT podría permitirles discriminar entre diferentes fluidos en pequeña escala ».
Si bien se centró en los iTT como primera aplicación, el equipo desarrolló un proceso de diseño habilitado para modelado de aplicación mucho más amplia que se puede aplicar a los IMC con diferentes tareas y ubicaciones en el cuerpo. Basado en los parámetros físicos de líquidos, materiales y tamaño, comienza con la predicción basada en la dinámica de fluidos de geometrías específicas para IMC de tamaño milimétrico fabricados con superficies infundidas de líquido para controlar el transporte direccional de diferentes líquidos a través de ellos. « Además de validar el transporte predicho de fluidos a través de prototipos de iTT diseñados y fabricados racionalmente en modelos in vitro del oído medio, también demostramos su resistencia contra la adhesión de las cinco cepas bacterianas más comunes que causan infecciones de oído en los niños », dijo Patel. Las cepas fueron aisladas directamente de pacientes con infecciones crónicas del oído medio por el coautor Paulo Bispo, Ph.D. otro colaborador de MEE en el proyecto y profesor asistente en HMS.
Acercándonos al oído humano
Para investigar el rendimiento de sus iTT en comparación con los TT convencionales en un modelo in vivo relevante para el oído humano, los colaboradores probaron su enfoque en los oídos de las chinchillas, el estándar de oro para estudiar las enfermedades del oído medio y los enfoques de tratamiento. Las chinchillas tienen una membrana timpánica del mismo tamaño que la de los humanos y un rango de frecuencia de audición similar, y Remenschneider y Kozin las habían usado de forma rutinaria en su laboratorio de investigación MEE. « Al marcar todas las casillas esenciales, los iTT, cuando se implantaron en el tímpano de las chinchillas, impidieron la entrada de agua ambiental, previnieron la acumulación de infecciones, redujeron las cicatrices y permanecieron limpios para la aireación y la compensación de la presión », dijo Patel. Pavlichenko agregó : « Lo que es más importante, preservaron la audición y permitieron una dosificación más fácil y confiable de gotas antibióticas para los oídos en el oído medio en comparación con los TT convencionales, lo cual es particularmente emocionante ». Según Remenschneider, « la dosificación confiable de medicamentos en el oído medio a través de iTT abre la puerta para repensar nuestro manejo de las afecciones del oído medio e incluso del oído interno, como la pérdida auditiva ».
« Basándonos en nuestros excelentes resultados de seguridad y eficacia, los iTT podrían probarse a continuación en un ensayo clínico en pacientes humanos. Pero lo que nos emociona igualmente es extender nuestro enfoque de diseño patentado a otros IMC importantes, por ejemplo, como derivaciones para el cerebro, el ojo y el conducto biliar. La tecnología y el proceso de fabricación incluso permitirían la creación de dispositivos personalizados optimizados para las características y necesidades específicas de los pacientes », dijo Aizenberg. « Prevemos que las propiedades geométricas y materiales de los iTT y otros IMC en el futuro podrían modificarse mediante ingeniería inversa para adaptarlos a diferentes formulaciones de fármacos y convertirlos en parte del proceso de descubrimiento de fármacos para una administración tópica eficiente de terapias y tratamientos de diversos enfermedades. »
« Este es un maravilloso ejemplo de lo que puede suceder cuando hay científicos, ingenieros y médicos de materiales innovadores que trabajan juntos para diseñar un nuevo enfoque que satisfaga las necesidades específicas de los pacientes », dijo el director fundador de Wyss, Donald Ingber, MD, Ph.D.. quien también es profesor Judah Folkman de biología vascular en el HMS y el Boston Children’s Hospital, y profesor Hansjörg Wyss de ingeniería bioinspirada en SEAS.
Otros autores del estudio son Alison Grinthal, Cathy Zhang, Jack Alvarenga, Michael Kreder, James Weaver, Qin Ji, Christopher Ling, Joseph Choy, Zihan Li y Nicole Black. El estudio ha sido financiado por el Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en la Universidad de Harvard, la Fundación Nacional de Ciencias (bajo el premio # DMR-2011754) y los Institutos Nacionales de Salud (bajo el premio # R43DC019318 y K08DC018575).