Las terapias contra el cáncer que se enfocan en anomalías genéticas específicas en los tumores han revolucionado las posibilidades de tratamiento en las últimas dos décadas. Si bien la calidad de vida y la supervivencia mejoran con las terapias dirigidas, la recaída es común debido a la evolución de nuevas células tumorales que son resistentes a la terapia dirigida. Un nuevo estudio realizado por investigadores del Mass General Cancer Center, miembro del sistema de atención médica Mass General Brigham, revela cómo los tumores de pulmón pueden desarrollar resistencia a los medicamentos con el tiempo, lo que apunta a una proteína, llamada APOBEC3A, que podría ser un objetivo prometedor. Los resultados, publicados en Nature, pueden ayudar a los investigadores a desarrollar nuevas soluciones para la resistencia de los tumores a las terapias dirigidas contra el cáncer.

« Tradicionalmente, tratamos a los pacientes con un fármaco hasta que el tumor progresa y luego observamos lo que sucedió en el tumor y tratamos de decidir la próxima terapia en función de lo que vemos en el tumor », dijo el autor correspondiente Aaron Hata, MD, PhD. del Mass General Cancer Center. « En ese sentido, el tumor siempre está un paso por delante y debemos reaccionar ante él. Al comprender los mecanismos fundamentales de la evolución del tumor, podemos adelantarnos al tumor, comprender qué lo está impulsando y poder intervenir antes ».

En este estudio, los autores analizaron células tumorales de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) tratadas con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), un tipo de terapia dirigida. Los investigadores realizaron análisis genéticos en tumores de pacientes, así como en células resistentes a TKI derivadas experimentalmente, y encontraron que en ambos entornos, la pequeña población de células tumorales que sobrevivieron después del tratamiento con TKI acumularon mutaciones de la firma de mutación APOBEC. Los autores encontraron que las células tumorales que sobreviven al tratamiento con TKI sobreexpresan un tipo de proteína APOBEC, APOBEC3A, que parece causar resistencia a los medicamentos de dos maneras principales. APOBEC3A puede provocar directamente mutaciones que se sabe que provocan resistencia tumoral, como las mutaciones en el gen ALK. En otros casos, la causa de la resistencia a los medicamentos es menos directa, aunque los investigadores plantean la hipótesis de que APOBEC3A causa un daño extenso en el ADN que ayuda a empujar a las células tumorales a un estado « persistente » que es más resistente al tratamiento.

Los investigadores demostraron que las líneas celulares sin el gen APOBEC3A no se volvieron resistentes a las terapias dirigidas tan rápido como aquellas con el gen. Esto sugiere que apuntar a APOBEC podría extender la respuesta de los pacientes a las terapias dirigidas existentes; sin embargo, todavía no existe ningún fármaco que se dirija a APOBEC.

En el futuro, los investigadores esperan obtener más información sobre los mecanismos por los cuales APOBEC causa resistencia a los medicamentos, lo que puede arrojar más luz sobre cómo desarrollar un fármaco para inhibir la expresión o la actividad de APOBEC. Si bien muchos pacientes con NSCLC con tumores resistentes a la terapia dirigida tienen mutaciones APOBEC, los pacientes que no tienen estas mutaciones requerirían otras soluciones. Además, aún no está claro si APOBEC impulsa la resistencia adquirida a los medicamentos en otros tipos de cáncer o con el uso de otras terapias dirigidas.

« Muchas nuevas terapias contra el cáncer que se han desarrollado en la era genómica se dirigen específicamente a las ‘mutaciones conductoras’, de modo que no dañan las células sanas y solo afectan a las células con la mutación que impulsa la progresión del tumor », dijo el autor correspondiente Michael Lawrence, PhD, de el Centro General de Cáncer Mass. « Muy a menudo, sin embargo, un tumor regresa después de haber sufrido un cambio que le permite sobrevivir en presencia del fármaco. Nuestra investigación nos ayuda a comprender los mecanismos que impulsan el proceso de resistencia al fármaco, que comienza antes de que el tumor se vuelva resistente. «