Los científicos que buscan comprender los mecanismos cerebrales fundamentales del trastorno del espectro autista han descubierto que una mutación genética que se sabe que está asociada con el trastorno provoca una sobreestimulación de las células cerebrales mucho mayor que la observada en las células neuronales sin la mutación.

El estudio dirigido por Rutgers, que abarcó siete años, empleó algunos de los enfoques más avanzados disponibles en la caja de herramientas científicas, incluido el cultivo de células cerebrales humanas a partir de células madre y su trasplante en cerebros de ratones.

El trabajo ilustra el potencial de un nuevo enfoque para estudiar los trastornos cerebrales, dijeron los científicos.

Al describir el estudio en la revista Molecular Psychiatry, los investigadores informaron que se descubrió que una mutación (R451C en el gen Neurologin-3, que se sabe que causa autismo en humanos) provoca un mayor nivel de comunicación entre una red de células cerebrales humanas trasplantadas en cerebros de ratones Esta sobreexcitación, cuantificada en experimentos realizados por los científicos, se manifiesta como un estallido de actividad eléctrica de más del doble del nivel observado en las células cerebrales sin la mutación.

«Nos sorprendió encontrar una mejora, no un déficit», dijo Zhiping Pang, profesor asociado en el Departamento de Neurociencia y Biología Celular del Instituto de Salud Infantil de Nueva Jersey en la Facultad de Medicina Rutgers Robert Wood Johnson y autor principal del estudio. estudiar. «Esta ganancia de función en esas células específicas, revelada por nuestro estudio, provoca un desequilibrio entre la red neuronal del cerebro, lo que interrumpe el flujo normal de información».

La red interconectada de células que constituye el cerebro humano contiene células «excitadoras» especializadas que estimulan la actividad eléctrica, equilibradas por células cerebrales «inhibidoras» que restringen los pulsos eléctricos, dijo Pang. Los científicos encontraron que el estallido de actividad eléctrica de gran tamaño causado por la mutación desequilibraba los cerebros de los ratones.

El trastorno del espectro autista es una discapacidad del desarrollo causada por diferencias en el cerebro. Aproximadamente 1 de cada 44 niños han sido identificados con el trastorno, según estimaciones de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.

Los estudios sugieren que el autismo podría ser el resultado de interrupciones en el crecimiento normal del cerebro muy temprano en el desarrollo, según el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud. Estas interrupciones pueden ser el resultado de mutaciones en genes que controlan el desarrollo del cerebro y regulan cómo las células cerebrales se comunican entre sí, según los NIH.

«Se desconocen muchos de los mecanismos subyacentes en el autismo, lo que dificulta el desarrollo de terapias efectivas», dijo Pang. «Usando neuronas humanas generadas a partir de células madre humanas como sistema modelo, queríamos entender cómo y por qué una mutación específica causa autismo en humanos».

Los investigadores emplearon la tecnología CRISPR para alterar el material genético de las células madre humanas para crear una línea de células que contenían la mutación que querían estudiar y luego derivaron células neuronales humanas que portaban esta mutación. CRISPR, un acrónimo de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas, es una tecnología única de edición de genes.

En el estudio, las células neuronales humanas que se generaron, la mitad con la mutación, la otra mitad sin ella, se implantaron en cerebros de ratones. A partir de ahí, los investigadores midieron y compararon la actividad eléctrica de neuronas específicas empleando la electrofisiología, una rama de la fisiología que estudia las propiedades eléctricas de las células biológicas. Los cambios de voltaje o la corriente eléctrica se pueden cuantificar en una variedad de escalas, dependiendo de las dimensiones del objeto de estudio.

«Nuestros hallazgos sugieren que la mutación NLGN3 R451C afecta dramáticamente la transmisión sináptica excitatoria en las neuronas humanas, lo que desencadena cambios en las propiedades generales de la red que pueden estar relacionadas con los trastornos mentales», dijo Pang. «Vemos esto como información muy importante para el campo».

Pang dijo que espera que muchas de las técnicas desarrolladas para realizar este experimento se utilicen en futuras investigaciones científicas sobre la base de otros trastornos cerebrales, como la esquizofrenia.

«Este estudio destaca el potencial del uso de neuronas humanas como un sistema modelo para estudiar los trastornos mentales y desarrollar terapias novedosas», dijo.

Otros científicos de Rutgers involucrados en el estudio incluyen a Le Wang, un asociado postdoctoral en el laboratorio de Pang, y Vincent Mirabella, quien está obteniendo títulos de doctorado y médico como parte del estudiante de MD-PhD en la Escuela de Medicina Robert Wood Johnson; Davide Comoletti, profesor asistente, Matteo Bernabucci, becario posdoctoral, Xiao Su, estudiante de doctorado, e Ishnoor Singh, estudiante de posgrado, todos del Rutgers Child Health Institute de Nueva Jersey; Ronald Hart, profesor, Peng Jiang y Kelvin Kwan, profesores asistentes, y Ranjie Xu y Azadeh Jadali, becarios postdoctorales, todos del Departamento de Biología Celular y Neurociencia, Escuela de Artes y Ciencias de Rutgers.

Thomas C. Südhof, premio Nobel de 2013 y profesor del Departamento de Fisiología Molecular y Celular de la Universidad de Stanford, contribuyó al estudio, al igual que científicos de la Universidad Central del Sur en Changsha, China; el Centro Médico SUNY Upstate en Syracuse, NY; Universidad de Massachusetts en Amherst, Mass. Universidad Normal de Shaanxi en Shaanxi, China; y la Universidad Victoria en Wellington, Nueva Zelanda.