Los científicos han revelado el funcionamiento interno de una proteína clave involucrada en una amplia gama de procesos celulares, lo que podría allanar el camino para mejores y menos tóxicos medicamentos contra el cáncer.

Utilizando técnicas de microscopía ganadoras del Premio Nobel, los investigadores revelaron cómo la proteína tankirasa se activa y desactiva autoensamblándose en estructuras 3D similares a cadenas.

Su estudio, publicado en la revista Nature, revela información estructural crucial sobre la esquiva pero importante proteína tankirasa, que desempeña un papel particularmente importante para ayudar a impulsar el cáncer de intestino.

Los científicos del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres creen que su investigación abrirá la puerta a nuevos tipos de tratamiento contra el cáncer que pueden controlar la tankirasa con mayor precisión de lo que es posible actualmente, con menos efectos secundarios.

El descubrimiento fundamental podría tener implicaciones para el tratamiento de varios tipos de cáncer, así como de diabetes y enfermedades inflamatorias, cardíacas y neurodegenerativas.

El estudio fue financiado principalmente por Cancer Research UK, Wellcome y The Institute of Cancer Research (ICR), que es a su vez una organización benéfica además de un instituto de investigación.

La tankirasa es una proteína importante que respalda la ‘señalización Wnt’, señales que son esenciales para que el cuerpo mantenga las células madre y lleve a cabo procesos como la división y el desarrollo celular pero, cuando no se controla, puede alimentar el cáncer de intestino, entre otros. Tankyrase también controla otras funciones celulares críticas para el cáncer, como el mantenimiento de los extremos de los cromosomas, los telómeros.

A diferencia de la proteína PARP1 de la misma ‘familia PARP’, la tankirasa sigue siendo poco conocida. Si bien los medicamentos que bloquean PARP1 ya han llegado a la clínica, los científicos aún no comprenden completamente cómo se activa la tankirasa, cómo funciona o cómo bloquearla sin provocar efectos secundarios no deseados.

En este estudio, los científicos establecen paralelismos entre el mecanismo de activación de PARP1 y la tankirasa por primera vez. Sugieren que, de manera similar a PARP1, tankyrase funciona al ser reclutado en un sitio específico y ‘autoensamblarse’, agruparse y cambiar su estructura 3D para activarse y realizar su función.

En la última década, los científicos han desarrollado medicamentos para bloquear la tankirasa en un intento por tratar el cáncer de intestino, pero debido a que la señalización de Wnt está involucrada en una amplia gama de procesos, los medicamentos provocaron demasiados efectos secundarios para que lleguen a los ensayos clínicos.

Para comprender realmente cómo funcionan los inhibidores de tankirasa y cómo desarrollar tratamientos menos tóxicos, los científicos del ICR se propusieron descubrir nueva información estructural utilizando microscopía crioelectrónica de vanguardia. Este tipo de microscopía extremadamente potente congela las muestras a -180 °C para permitir obtener imágenes de detalles minuciosos de la forma de la proteína.

El enfoque les permitió visualizar y capturar cómo la tankirasa se ‘autoensambla’ en fibras (estructuras similares a cadenas) y por qué se necesita la formación de fibras para que la tankirasa se active.

Los investigadores creen que los «dominios» (regiones específicas de la proteína que se asocian con diferentes funciones) que permiten que la tankirasa se ensamble y desarme en diferentes estructuras son objetivos interesantes para futuros medicamentos contra el cáncer. También creen que, según los dominios estructurales a los que se unan los fármacos, no todos los inhibidores de tankirasa afectarán a la señalización de Wnt de la misma manera.

La esperanza es que los investigadores puedan diseñar inhibidores de tankirasa estructuralmente diferentes, que sean más seguros y efectivos, que se necesitan con urgencia para tratar el cáncer de intestino y otras enfermedades con las que se ha relacionado la tankirasa.

El líder del estudio, el profesor Sebastian Guettler, director adjunto de la División de Biología Estructural del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres, dijo :

«Nuestro estudio ha proporcionado nueva información vital sobre una molécula de proteína en particular llamada tankirasa, que juega un papel importante en el cáncer de intestino y otras enfermedades, pero hasta ahora ha eludido nuestra comprensión. Estamos tratando de ponernos al día, tenemos todos estos medicamentos para bloquear tankyrase se están creando, pero no tenemos suficiente conocimiento básico para usarlos como tratamientos.

«Hemos demostrado cómo la tankirasa se activa y puede pasar de una enzima ‘perezosa’ a una activa. Si podemos crear medicamentos mejores y menos tóxicos para controlar este proceso, podríamos allanar el camino para un tratamiento eficaz contra el cáncer de colon en el futuro». futuro.»