Los agregados de la proteína alfa-sinucleína se propagan en los cerebros de las personas con enfermedad de Parkinson a través de un proceso de eyección de desechos celulares, sugiere un nuevo estudio dirigido por investigadores de Weill Cornell Medicine.

Durante el proceso, llamado exocitosis lisosomal, las neuronas expulsan desechos de proteínas que no pueden descomponer ni reciclar. El descubrimiento, publicado el 22 de agosto en Nature Communications, podría resolver uno de los misterios de la enfermedad de Parkinson y conducir a nuevas estrategias para tratar o prevenir el trastorno neurológico.

«Nuestros resultados también sugieren que la exocitosis lisosomal podría ser un mecanismo general para la eliminación de proteínas agregadas y resistentes a la degradación de las neuronas, en circunstancias normales y saludables y en enfermedades neurodegenerativas», dijo el autor principal del estudio, el Dr. Manu Sharma, profesor asistente. de neurociencia en el Instituto de Investigación del Cerebro y la Mente de la Familia Feil y el Instituto de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de Appel en Weill Cornell Medicine.

El Parkinson es un trastorno que presenta la muerte de neuronas en un patrón característico de propagación a través del cerebro, que normalmente se desarrolla durante décadas. La enfermedad es más conocida por causar temblores en las manos, rigidez muscular, marcha lenta y otras alteraciones del movimiento normal. Pero afecta a un amplio conjunto de regiones del cerebro, lo que provoca muchos síntomas diferentes, incluida la demencia en las últimas etapas. Aproximadamente 1 millón de personas en los Estados Unidos tienen Parkinson. Los tratamientos disponibles pueden aliviar algunas anomalías del movimiento pero no detener la progresión de la enfermedad, esencialmente porque los investigadores aún no tienen una comprensión completa de ese proceso.

Un hallazgo importante que ha surgido de las últimas décadas de investigación sobre el Parkinson es que la muerte de las neuronas en la enfermedad sigue a la propagación, dentro del cerebro, de agregados anormales de alfa sinucleína, una proteína neuronal. Esta propagación es un proceso de reacción en cadena similar a una infección en el que los agregados inducen a la sinucleína alfa normal a unirse a ellos y, a medida que crecen, se rompen en agregados más pequeños que continúan propagándose. Los experimentos en ratones y primates no humanos han demostrado que la inyección de estos agregados en el cerebro puede iniciar esta propagación, así como cierta neurodegeneración similar a la del Parkinson. Pero los detalles de cómo las neuronas los transmiten a otras neuronas nunca se han entendido bien.

En el estudio, el Dr. Sharma y su equipo, incluido el coautor Ying Xue Xie, candidato a doctorado en la Facultad de Ciencias Médicas Weill Cornell, demostraron con estudios detallados de modelos de ratones con Parkinson que los agregados de alfa sinucleína, capaces de propagarse y causando neurodegeneración – originada dentro de las neuronas. Descubrieron que estos agregados se acumulan dentro de contenedores de basura similares a cápsulas en células llamadas lisosomas.

Los lisosomas contienen enzimas que pueden descomponer, o «lisar», las proteínas y otros desechos moleculares en sus componentes básicos, esencialmente digiriéndolos y reciclándolos. Pero los investigadores encontraron evidencia de que los agregados de alfa sinuclena, que se unen con enlaces estrechos en una estructura de capas muy ajustadas llamada «amiloide», no se descomponen bien dentro de los lisosomas; en cambio, a menudo se descubrió que simplemente se desechaban de sus neuronas de origen. En este proceso, llamado exocitosis, el lisosoma se mueve hacia la membrana celular y se fusiona con ella, de modo que el contenido del lisosoma se descarga, tal cual, sin ningún tipo de encapsulación, en el líquido que rodea la célula. El hallazgo ayuda a resolver una cuestión muy debatida en el campo.

Los investigadores también demostraron en otros experimentos que al reducir la tasa de exocitosis lisosomal, podrían reducir la concentración aparente de agregados con capacidad de propagación. Eso, dijo el Dr. Sharma, sugiere un enfoque futuro para tratar el Parkinson.

«Todavía no lo sabemos, pero las neuronas podrían estar mejor, incluso a largo plazo, si mantienen estos agregados dentro de sus lisosomas», dijo. «Vemos un deterioro similar de la función lisosomal en algunos trastornos genéticos, pero estos no conducen necesariamente a un nivel de enfermedad de Parkinson».

El Dr. Sharma enfatizó que estudios previos, incluidos los estudios genéticos, han relacionado las anomalías lisosomales no solo con el Parkinson, sino también con muchos otros trastornos neurodegenerativos. Esto sugiere que la exocitosis lisosomal puede ser un mecanismo general de propagación de agregados de proteínas en estas enfermedades, y potencialmente un objetivo general para tratamientos y preventivos.

Él y su equipo actualmente están realizando un seguimiento de los estudios sobre las funciones de los lisosomas en la enfermedad de Alzheimer.