Una forma de cáncer de la sangre conocida como linfoma de células del manto depende en gran medida de una proteína que coordina la expresión génica, de modo que el bloqueo de su actividad con un fármaco experimental ralentiza drásticamente el crecimiento de este linfoma en pruebas preclínicas, según un estudio de investigadores de Weill Cornell Medicine..

El descubrimiento, publicado el 25 de octubre en la revista Journal of Clinical Investigation, podría conducir a nuevos medicamentos para el linfoma de células del manto, así como a una mejor comprensión de cómo se desarrolla este tipo de linfoma.

«Hay una gran necesidad de mejores terapias contra el linfoma de células del manto, y nuestros hallazgos sugieren que la inhibición de esta proteína, llamada FOXO1, podría ser una nueva estrategia efectiva para probar sola o en combinación con medicamentos existentes», dijo el coautor principal, el Dr. Jihye Paik, profesora asociada de patología y medicina de laboratorio y miembro del Centro de Cáncer Sandra y Edward Meyer en Weill Cornell Medicine.

Los linfomas son cánceres que surgen en los ganglios linfáticos, pequeños órganos donde las células inmunitarias se reúnen para interceptar patógenos infecciosos. Los linfomas de células del manto (MCL, por sus siglas en inglés) surgen de células inmunitarias llamadas células B, que producen anticuerpos, en áreas de los ganglios linfáticos conocidas como «zonas del manto». La mayoría de los casos se diagnostican en hombres que tienen entre 60 y 70 años. El MCL es relativamente raro, con solo alrededor de 2,000 casos nuevos por año en los Estados Unidos, y a menudo progresa lentamente, pero generalmente reaparece después de la terapia y se considera virtualmente incurable.

En el estudio, los investigadores utilizaron la tecnología de edición de genes CRISPR/Cas9 en matrices de células MCL cultivadas en el laboratorio para bloquear 1427 proteínas de factores de transcripción diferentes. Los factores de transcripción son proteínas que se unen al ADN y funcionan como programadores maestros de la actividad génica. Muchos tipos de cáncer dependen de las actividades de determinados factores de transcripción, aunque tradicionalmente han sido difíciles de combatir con fármacos.

El proceso de selección reveló varios factores de transcripción cuya alteración provocó una grave ralentización de la división celular del MCL, sin ralentizar el crecimiento de otros tipos de células. Los investigadores descubrieron en experimentos posteriores que uno de estos, FOX01, es responsable de impulsar las actividades de los demás, y esencialmente funciona como un factor crítico que sustenta el patrón de actividad genética que define las células del LCM.

Dres. Paik y Zheng pronto se pusieron en contacto con científicos de una empresa de biotecnología, Forkhead Biotherapeutics, que ha estado tratando de desarrollar compuestos inhibidores de FOX01 para su posible uso en el tratamiento de la diabetes tipo 1. Usando un inhibidor experimental de FOX01 de la compañía, los investigadores encontraron que tenía efectos similares en las células de MCL al bloquear FOX01 por medios genéticos. El compuesto también extendió significativamente la supervivencia en un modelo de ratón de MCL.

FOX01 es fundamental para el desarrollo de algunos tipos de células normales. Estudios anteriores también han encontrado evidencia de que FOX01 ayuda a suprimir, en lugar de promover, algunos otros tipos de cáncer. Sin embargo, en este estudio, los ratones adultos toleraron un mes de tratamiento con inhibidores de FOX01 sin efectos secundarios importantes.

«Esto tiene el potencial de ser una estrategia relativamente segura para tratar el MCL», dijo el Dr. Hongwu Zheng, el otro coautor principal del estudio y profesor asistente de investigación en patología y medicina de laboratorio en Weill Cornell Medicine.

Los investigadores planean continuar con sus investigaciones preclínicas optimizando aún más los inhibidores de FOXO1 y buscando una combinación adecuada con otros medicamentos para obtener respuestas más potentes y duraderas.