El advenimiento de las terapias dirigidas con moléculas pequeñas, hace una década, revolucionó el tratamiento del melanoma metastásico, siempre que los tumores porten las mutaciones necesarias para responder a estos tratamientos. Sin embargo, a pesar de una notable respuesta inicial que se puede ver en la mayoría de los pacientes, la mayoría de ellos experimentará una recaída incluso después de unas respuestas iniciales espectaculares. Estas recaídas se deben a células persistentes «inactivas», que no responden al tratamiento. Un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE) y los Hospitales Universitarios de Ginebra (HUG) ha demostrado que estas células subexpresan una proteína llamada HuR. Al descifrar el mecanismo de esta expresión insuficiente y al atacarla con un inhibidor enzimático, este equipo logró reducir la resistencia terapéutica de todas las células de melanoma. Estos resultados, publicados en Biochemical and Biophysical Research Communications, abren nuevas vías terapéuticas contra el melanoma metastásico y otros tipos de cánceres sólidos.

El melanoma es uno de los cánceres de piel más peligrosos. Potencialmente muy agresivo, se desarrolla a partir de los melanocitos, las células responsables de la pigmentación de la piel. El tumor inicial puede ser superficial con buen pronóstico al extirparlo, también puede ser más profundo y convertirse en metastásico, es decir, migrar a otros órganos del cuerpo.

Durante los últimos diez años, gracias al advenimiento de las llamadas terapias dirigidas de moléculas pequeñas (medicamentos que inhiben un mecanismo preciso dentro del tumor para combatirlo), la mitad de los melanomas metastásicos que llevan una firma genética que los hace sensibles a estos medicamentos, pueden ser tratados con eficacia, a veces incluso ser erradicados. «Sin embargo, a pesar de las respuestas iniciales tan espectaculares, el 80 % de los pacientes sufrirán recurrencias, y estas recurrencias a menudo ocurrirán en los mismos sitios afectados inicialmente», explica Rastine Merat, investigadora del Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de la UNIGE y jefa de la Unidad de Oncodermatología del HUG.

Interviene una proteína que regula la división celular

Este fenómeno se denomina «resistencia adaptativa» : ciertas células cancerosas se adaptan a los fármacos utilizados para combatirlas y provocan un resurgimiento de la enfermedad. Esto sucede incluso cuando las metástasis, y por lo tanto las células que producen estos tumores, parecen haber desaparecido por completo. «Esto se explica por la persistencia, después del tratamiento, de pequeños residuos de las llamadas células malignas ‘dormidas’ que las herramientas de radiología convencional no pueden detectar», dice Rastine Merat. “La particularidad de estas células, además de ser invisibles, es que proliferan lentamente. Esta característica ayuda a que las células escapen a la terapia, incluso durante el tratamiento inicial”.

Investigaciones realizadas anteriormente han demostrado que en las células de proliferación lenta, una proteína que, entre otras cosas, regula la expresión de muchos genes que controlan la división celular, la proteína HuR, se expresa de manera insuficiente. Esto contrasta con las células que proliferan rápidamente en las que esta proteína se expresa en gran medida. En un trabajo de investigación publicado en 2019, Rastine Merat y su equipo establecieron el vínculo entre la expresión insuficiente de esta proteína y la capacidad de resistencia de las células del melanoma a una terapia dirigida. En su investigación reciente, han descubierto un mecanismo específico involucrado en la expresión insuficiente de esta proteína en las células «inactivas» que pueden ser atacadas con medicamentos.

Inhibir las enzimas para prevenir la recurrencia

«En las células, los ARN mensajeros juegan un papel central en la producción de proteínas. En la minoría de las células en las que HuR no se expresa lo suficiente, encontramos que los ARN mensajeros de HuR fueron atrapados por algunas otras proteínas. Este es al menos uno de los mecanismos eso causa una expresión insuficiente de HuR». Mediante el uso de un compuesto químico para inhibir dos quinasas (enzimas) involucradas en este mecanismo, el equipo de UNIGE logró prevenir la expresión insuficiente de HuR, reduciendo la capacidad de todas las células de melanoma para resistir el tratamiento.

“La gran dificultad para llevar a cabo este trabajo fue trabajar con este tipo de células, que son difíciles de detectar y analizar por su reducido número y por el hecho de que el estado de expresión insuficiente de la proteína HuR es dinámico y reversible en cualquier momento para cualquier célula, es decir, en cualquier momento las mismas células pueden empezar a proliferar y pasar a un estado de alta expresión de esta proteína”, explica el investigador. Para hacer esto, «paradójicamente, sobreexpresamos esta proteína en las células de melanoma. Esto nos permitió hacer que los mecanismos en juego fueran más fácilmente detectables». Este descubrimiento abre nuevas perspectivas en el tratamiento del melanoma, pero no solo. «El melanoma es un cáncer modelo : si lo entendemos, podemos entender muchos otros tipos de cánceres sólidos», explica Rastine Merat.

Para el investigador y su equipo, «el próximo paso será impulsar a la industria farmacéutica a optimizar los inhibidores de las quinasas identificadas, para mejorar su estabilidad y biodisponibilidad, que es algo que las compañías farmacéuticas saben hacer hoy en día en un manera muy sistemática, al menos para este tipo de objetivo», concluye Rastine Merat.