Investigadores de Johns Hopkins Medicine informan que un fármaco experimental desarrollado por primera vez para tratar la enfermedad renal prolonga la supervivencia y mejora la función muscular en ratones modificados genéticamente para desarrollar una forma grave de distrofia muscular de Duchenne (DMD).

De acuerdo con la Asociación de Distrofia Muscular (MDA), la DMD afecta a 1 de cada 5000 nacimientos de varones vivos y produce debilidad y atrofia muscular severa debido a la falta de una proteína llamada distrofina, que es necesaria para fortalecer las células musculares y protegerlas de lesiones mecánicas.. El gen de la distrofina se encuentra en el cromosoma X, por lo que la DMD afecta principalmente a los niños. Las niñas solo contraen la enfermedad si ambos cromosomas X están afectados. Los síntomas musculares comienzan entre los 2 y 4 años de edad, y en la adolescencia temprana, la mayoría de las personas con DMD no pueden caminar. La distrofina también es importante para el músculo cardíaco, por lo que la insuficiencia cardíaca a menudo ocurre en los últimos años de la adolescencia hasta los 20 años. Según la MDA, las personas con DMD generalmente viven hasta los 20 o 30 años. No existe cura, pero la fisioterapia y los corticosteroides reducen la inflamación y ayudan a retrasar el deterioro muscular, aliviando los síntomas y mejorando la calidad de vida. Se están probando nuevos tratamientos dirigidos a genes, pero siguen estando limitados a un pequeño número de pacientes objetivo.

El nuevo estudio, publicado el 13 de septiembre en el Journal of Clinical Investigation-Insight, informa que un fármaco que bloquea el canal de iones llamado TRPC6 en ratones con DMD grave duplicó su supervivencia y mejoró la función del músculo esquelético y cardíaco. También redujo las deformidades óseas asociadas con músculos débiles.

Los canales iónicos son grupos de proteínas que se encuentran principalmente en la membrana celular externa y que actúan como poros para permitir que elementos como el calcio o el sodio entren o salgan de la célula de forma controlada. TRPC6 es una de estas proteínas que principalmente permite que el calcio pase a la célula. Es activado por las hormonas del estrés y las fuerzas mecánicas, y se ha descubierto que contribuye a la entrada anormal de calcio en las células musculares que carecen de distrofina. Esto puede provocar daño celular y, en última instancia, muerte celular, según David Kass, MD, profesor de cardiología Abraham y Virginia Weiss en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y autor principal del estudio.

«En 2014, mi laboratorio mostró por primera vez que el calcio que entraba en las células del músculo cardíaco de los ratones con Duchenne aumentaba más cuando se estiraban en comparación con las células normales. Esto inducía ritmos anormales. Descubrimos que el bloqueo de TRPC6 evitaba que este exceso de calcio entrara en el corazón y reducía la arritmia. «, dice Kass. «Pensamos que tal vez un bloqueador de TRPC6 a largo plazo ayudaría con este síndrome. Desafortunadamente, el fármaco que teníamos en ese entonces funcionaba bien en las células, pero se metabolizaba demasiado rápido en los animales, por lo que no se podía usar».

Para el nuevo estudio, los investigadores utilizaron un modelo de ratón de DMD que imita la enfermedad grave que se encuentra en los humanos. Los ratones tenían una vida media de dos meses (igual a la adolescencia tardía para un ser humano). Tres días después del nacimiento, los investigadores trataron ratones DMD machos y hembras con un fármaco inhibidor de TRPC6 (BI 749327, desarrollado por Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals) o con un placebo. Los ratones que recibieron el placebo tuvieron una tasa de supervivencia media de cuatro semanas y una mortalidad del 100 % a las nueve semanas. Los ratones que recibieron el inhibidor tuvieron casi el doble de esta vida útil.

La función cardíaca mejoró en casi un 50 % y los ratones se movieron alrededor de un 50 % más y más rápido en comparación con los ratones con DMD que no recibieron el fármaco. Estos hallazgos fueron respaldados por otro experimento en el que TRPC6 se eliminó genéticamente para que los ratones DMD nunca expresaran la proteína. También tenían una vida útil prolongada (casi tres veces los controles) y una función muscular mejorada.

«Creemos que este puede ser uno de los primeros estudios en prolongar la supervivencia en este modelo muy grave de Duchenne con un compuesto que se puede administrar por vía oral. Si bien la molécula no restaura la distrofina, bloquea el comportamiento anormal de otra proteína causada por la falta de distrofina», dice Kass. «Esto no es una cura para la Duchenne, pero si los ensayos en humanos replican estos hallazgos, podría significar que los pacientes pueden sobrevivir hasta los 40 y 50 años con la posibilidad de una mejor calidad de vida».

Según la Asociación de Distrofia Muscular, aproximadamente 20 000 niños en todo el mundo son diagnosticados con Duchenne cada año.

Los autores del estudio incluyen a Brian Lin, Joseph Shin, William Jeffreys, Nadan Wang, Clarisse Lukban, Megan Moorer, Esteban Velarde, Olivia Hanselman, Seoyoung Kwon, Suraj Kannan y Ryan Riddle de la Universidad Johns Hopkins, Christopher Ward de la Universidad de Maryland, y Steven Pullen y Antonio Filareto (RBB) de Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals en Ridgefield, Connecticut.

La financiación fue apoyada por una investigación patrocinada por Research Beyond Borders Boehringer-Ingelheim y NIH R35 HL 135827, beca AHA PD 20POST35180102 y 1K99HL 155840.

Steven Pullen y Antonio Filareto son empleados de Boehringer-Ingelheim. Todos los demás autores no tienen ningún conflicto de intereses que informar.