Investigadores en el laboratorio de Yulia Nefedova, MD, Ph.D. en The Wistar Institute y colaboradores en Jubilant Therapeutics Inc. han descubierto un mecanismo novedoso por el cual la proteína arginina deiminasa 4 (PAD4) en los neutrófilos promueve la progresión del cáncer. El documento también encontró que la inhibición de esta función de PAD4 reduce el crecimiento del tumor primario y la metástasis y mejora los tratamientos con inhibidores de puntos de control. Jubilant Therapeutics Inc. está desarrollando un nuevo inhibidor de PAD4 de molécula pequeña que se dirige directamente a este mecanismo. Los hallazgos aparecen en Cancer Research, una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer.

«El desarrollo de metástasis sigue siendo una de las principales causas de muerte por cáncer. Los neutrófilos asociados a tumores han estado implicados durante mucho tiempo en la progresión del cáncer. Comprender los mecanismos por los cuales estas células promueven el crecimiento tumoral y la diseminación metastásica es de vital importancia para el desarrollo de nuevos tratamientos», comparte. Yulia Nefedova, MD, Ph.D. profesora asociada, Programa de Inmunología, Microambiente y Metástasis, Centro Oncológico Ellen and Ronald Caplan del Instituto Wistar.

Esta investigación reveló la importancia de la proteína PAD4 en la migración de los neutrófilos, glóbulos blancos especializados que sirven como la primera línea de defensa inmunitaria en el cuerpo, lo que afecta directamente tanto el crecimiento del tumor primario como la propagación del tumor maligno secundario. Tanto la supresión genética de PAD4 como la inhibición farmacológica de PAD4 utilizando el nuevo inhibidor de Jubilant Therapeutic Inc. redujeron drásticamente la quimiocina CXCR2, redujeron las células supresoras derivadas de mieloides polimorfonucleares inmunosupresores (PMN-MDSC) en los sitios tumorales y metastásicos, activaron las células T y se sinergizaron con el sistema inmunológico. bloqueo del puesto de control.

Todos los resultados apuntan a un potente efecto antitumoral de la inhibición de PAD4 para dirigirse a las PMN-MDSC en el microambiente tumoral. Este hallazgo se está investigando más a fondo en el laboratorio Nefedova de Wistar.

«Estos resultados resaltan el potencial de la inhibición de PAD4 como un enfoque de tratamiento novedoso para el cáncer además del papel previamente establecido de esta vía en las enfermedades autoinmunes», dijo Luca Rastelli, Ph.D. director científico de Jubilant Therapeutics Inc. «Nosotros están desarrollando varios inhibidores de PAD4 orales de molécula pequeña altamente selectivos, con el objetivo de llevar este mecanismo novedoso a la clínica como terapias potenciales para la metástasis tumoral en cáncer colorrectal y pancreático, pacientes con metástasis hepática, así como para enfermedades autoinmunes/inflamatorias agudas y crónicas. enfermedades.»

Estos hallazgos solo fueron posibles gracias a la colaboración de apoyo entre Wistar, un instituto de investigación biomédica sin fines de lucro con sede en Filadelfia, y Jubilant Therapeutics Inc. una compañía de terapia de precisión en etapa clínica que desarrolla nuevas terapias para tratar la oncología y la enfermedad autoinmune.

«Solo trabajando juntos podemos traducir de manera eficiente nuestros descubrimientos de investigación fundamentales en realidades clínicas», afirma Heather Steinman, Ph.D. MBA, vicepresidenta de desarrollo comercial y directora ejecutiva de transferencia de tecnología del Instituto Wistar.

Coautores: Hui Deng, Cindy Lin, Laura Garcia-Gerique, Shuyu Fu, Zachary Cruz, Erin Bonner Matthew Rosenwasser, Sridharan Rajagopal, M. Naveen Sadhu, Chandru Gajendran, Mohd Zainuddin, Ramachandraiah Gosu, Dhanalakshmi Sivanandhan, Miriam A. Shelef , Brian Nam, Dan T. Vogl y Dmitry I. Gabrilovich.