Un fármaco en investigación desarrollado para tratar una forma rara y hereditaria de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) redujo los signos moleculares de la enfermedad mortal y paralizante y frenó la neurodegeneración, pero a los seis meses, el fármaco no mejoró el control motor ni la fuerza muscular, según resultados de un ensayo clínico de fase 3 dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis.

Sin embargo, los investigadores encontraron evidencia de que el uso a largo plazo del fármaco podría ayudar a estabilizar la fuerza y ​​el control muscular, un hallazgo que los investigadores consideraron alentador. El ensayo fue patrocinado por la compañía farmacéutica Biogen, el fabricante del fármaco experimental. Los datos se publican el 22 de septiembre en The New England Journal of Medicine.

Los participantes en el ensayo portan mutaciones en un gen llamado SOD1 que crea una versión mal plegada de una proteína del mismo nombre, lo que conduce a la ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig.

El ensayo mostró que el fármaco, conocido como tofersen, reduce los niveles de SOD1 y también la proteína ligera de neurofilamento, un marcador molecular de daño neurológico. Al final de la parte del estudio controlada con placebo, a los participantes se les ofreció la opción de recibir tofersen como parte de una extensión abierta que durará hasta 4 años y medio. El establecimiento de la extensión de etiqueta abierta creó dos grupos de participantes: los que habían tomado tofersen desde el principio y los que habían recibido un placebo durante seis meses antes de comenzar a tomar tofersen. Un análisis intermedio seis meses después de la extensión reveló una diferencia significativa en la función motora entre los que empezaron temprano y los que comenzaron tarde. Después de un año con el fármaco, algunos participantes mostraron una estabilización de la fuerza y ​​el control de los músculos, un hallazgo notable para una enfermedad caracterizada por un declive implacable, dijeron los investigadores.

En julio, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) aceptó la nueva solicitud de fármaco de Biogen para tofersen como tratamiento para la ELA vinculada a mutaciones en SOD1.

«Este es un paso emocionante y esperanzador hacia la búsqueda de una terapia para la ELA relacionada con SOD1», dijo el investigador principal Timothy M. Miller, MD, PhD, profesor de neurología David Clayson en la Universidad de Washington y codirector de la ELA de la Facultad de Medicina. Centro. «Vemos pruebas claras de que el fármaco ralentiza el factor iniciador, una mutación SOD1, así como el proceso de la enfermedad neurodegenerativa. No observamos una mejora clínica sustancial a los seis meses, pero sí la estabilización de la función y la fuerza a más largo plazo». puntos sugiere que puede tomar tiempo para que las personas se recuperen del daño que ya se ha causado. La gran mayoría de las personas que viven con ELA experimentan un curso cuesta abajo progresivo e implacable, por lo que la estabilización de la función durante la extensión de etiqueta abierta es realmente notable».

Aproximadamente 20,000 personas en los Estados Unidos viven con ALS. La enfermedad fatal mata las células nerviosas que controlan caminar, comer y respirar. Pocas personas sobreviven más de cinco años después del diagnóstico.

Alrededor del 2% de los casos de ELA son causados ​​por mutaciones en SOD1. Tofersen es un oligonucleótido antisentido, una molécula basada en ADN que interfiere con las instrucciones genéticas para construir proteínas. La molécula está diseñada para bloquear la producción de la proteína SOD1.

El ensayo de fase 3 se llevó a cabo en 32 sitios en 10 países e incluyó a 108 pacientes con ELA con mutaciones en SOD1. Dos tercios (72) de los participantes fueron asignados al azar para recibir ocho dosis de tofersen durante un período de 24 semanas, administradas directamente en el líquido que rodea la médula espinal. Las 36 personas restantes recibieron ocho dosis de un placebo. Todos los participantes se sometieron a evaluaciones en el momento de la inscripción ya las 28 semanas para medir la función motora en cuatro áreas: tragar y hablar; respiración; las habilidades motoras finas; y motricidad gruesa. También dieron muestras de líquido cefalorraquídeo para que los investigadores pudieran medir los niveles de proteínas asociadas con la ELA.

Cuando finalizó el ensayo, 95 de los participantes continuaron con la extensión de etiqueta abierta. Todos los participantes en la extensión reciben tofersen. Ni los participantes de la extensión ni los investigadores saben quién recibió tofersen o un placebo durante el ensayo.

«Los datos publicados en el NEJM brindan a la comunidad de ELA un gran entusiasmo y esperanza de tratamientos que puedan retrasar o detener la progresión de la enfermedad», dijo la coinvestigadora Merit Cudkowicz, MD, directora del Centro Sean M. Healey & AMG para la ELA. en el Hospital General de Massachusetts. «El fármaco tiene el potencial de mejorar la calidad de vida de las personas que viven con SOD1-ALS al estabilizar la función muscular con un uso a largo plazo, lo cual es un desarrollo extremadamente prometedor».

Robert Bucelli, MD, PhD, profesor de neurología en la Universidad de Washington, es codirector del Centro ALS de la universidad. Como líder del sitio de la Universidad de Washington para el ensayo clínico, atendió a 10 participantes.

«La mayoría de los participantes en curso en nuestro sitio han recuperado y/o mantenido varias de sus actividades de la vida diaria, y nuestros exámenes y mediciones de fuerza corroboran su historial de mejora, estabilización o ambos», dijo Bucelli. «Como médico neuromuscular, el privilegio de presenciar esto de primera mano ha cambiado mi forma de pensar sobre este y otros devastadores trastornos neurodegenerativos relacionados».

Aunque los resultados de este ensayo solo se aplican a personas con ELA causada por mutaciones en SOD1, podrían informar investigaciones que podrían beneficiar a personas con otras formas de la enfermedad.

«Siempre he creído que la ELA es una enfermedad tratable», dijo Miller. «Esa es la base de toda mi carrera, la suposición de que las enfermedades neurodegenerativas, incluida la ELA, no tienen por qué ser fatales. Si observa los puntos de tiempo posteriores en este estudio, muestran una desaceleración sustancial de la neurodegeneración en personas con SOD1- ELA. Creo que esta es una noticia esperanzadora para las personas con cualquier forma de ELA. Me dice que si encontramos la terapia adecuada, podemos cambiar el curso de la enfermedad. Solo necesitamos encontrar la terapia adecuada».