La glucólisis aeróbica, el proceso mediante el cual las células transforman la glucosa en lactato, es clave para el desarrollo de los ojos en los mamíferos, según un nuevo estudio de Northwestern Medicine publicado en Nature Communications.
Si bien es bien sabido que las células de la retina usan lactato durante la diferenciación celular, el papel exacto que desempeña este proceso en el desarrollo temprano del ojo no se entendía previamente.
Los hallazgos amplían la comprensión del campo de las vías metabólicas que subyacen al desarrollo de órganos, según Guillermo Oliver, PhD, Profesor de Metabolismo Linfático Thomas D. Spies, Director del Centro de Biología Vascular y del Desarrollo del Instituto de Investigación Cardiovascular y Renal Feinberg, y autor principal de El estudio.
« Durante mucho tiempo, mi laboratorio se ha interesado en la biología del desarrollo. En particular, para caracterizar los pasos moleculares y celulares que regulan la morfogénesis temprana del ojo », dijo Oliver. « Para nosotros, la pregunta era : ‘¿Cómo comienzan a formarse estos notables y críticos órganos sensoriales que tenemos en la cara?' ».
Nozomu Takata, PhD, becario postdoctoral en el laboratorio de Oliver y primer autor del artículo, abordó inicialmente esta pregunta mediante el desarrollo de organoides oculares derivados de células madre embrionarias, que son tejidos similares a órganos diseñados en una placa de Petri. Curiosamente, observó que los primeros progenitores de ojos de ratón mostraban una actividad glucolítica y una producción de lactato elevadas. Después de introducir un inhibidor de la glucólisis en los organoides cultivados, el desarrollo normal de la vesícula óptica se detuvo, según el estudio, pero la adición de lactato permitió que los organoides reanudaran la morfogénesis o el desarrollo normal del ojo.
Takata y sus colaboradores luego compararon esos organoides con los controles utilizando el transcriptoma de todo el genoma y el análisis epigenético utilizando la secuenciación de ARN y ChIP. Descubrieron que la inhibición de la glucólisis y la adición de lactato a los organoides regulaban la expresión de ciertos genes conservados críticos y evolutivos necesarios para el desarrollo temprano del ojo.
Para validar estos hallazgos, Takata eliminó Glut1 y Ldha, genes conocidos por regular el transporte de glucosa y la producción de lactato a partir de retinas en desarrollo en embriones de ratón. La eliminación de estos genes detuvo el transporte normal de glucosa específicamente en la región de formación del ojo, según el estudio.
« Lo que encontramos fue un papel independiente de ATP de la vía glucolítica », dijo Takata. « El lactato, que es un metabolito conocido antes como un producto de desecho, realmente está haciendo algo genial en la morfogénesis del ojo. Eso realmente nos dice que este metabolito es un actor clave en la morfogénesis de los órganos y, en particular, en la morfogénesis del ojo. Veo que este descubrimiento tiene implicaciones más amplias, que probablemente también se requieran en otros órganos y tal vez también en la regeneración y la enfermedad ».
Después de este descubrimiento, Takata dijo que planea continuar aprovechando las herramientas tradicionales y emergentes de la biología del desarrollo, como la genética de ratones y los organoides derivados de células madre, para estudiar el papel de la vía glucolítica y el metabolismo en el desarrollo de otros órganos.
Los hallazgos también podrían ser útiles para comprender mejor el efecto directo que los metabolitos podrían tener en la regulación de la expresión génica durante la regeneración de órganos y el desarrollo de tumores, dijo Oliver.
« Tanto la regeneración como la tumorigénesis implican vías de desarrollo que en algunas ocasiones se tuercen, o es necesario reactivarlas », dijo Oliver. « Para muchos procesos de desarrollo, se necesita una regulación transcripcional muy estricta. Un gen está activado o desactivado en ciertos momentos, y cuando eso sale mal, eso podría conducir a defectos de desarrollo o promover la tumorigénesis. Ahora que sabemos que hay metabolitos específicos responsables de regulación génica normal o anormal, esto puede ampliar nuestro pensamiento sobre los enfoques de los tratamientos terapéuticos ». Otros coautores de la facultad de Feinberg incluyen a Ali Shilatifard, PhD, profesor de Robert Francis Furchgott y presidente de Bioquímica y Genética Molecular y director del Instituto Simpson Querrey para Epigenética, Alexander Misharin, MD, PhD, profesor asociado de Medicina en la División de Enfermedades Pulmonares. y Cuidados Críticos, Jason M. Miska, PhD, profesor asistente de Cirugía Neurológica y Navdeep Chandel, PhD, David W. Cugell, MD, Profesor de Medicina en la División de Cuidados Pulmonares y Críticos y de Bioquímica y Genética Molecular.
El estudio fue apoyado por un premio Illumina Next Generation Sequencing