Dos patologías impulsan la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Al principio, las placas de beta amiloide marcan el camino, pero alrededor del momento en que surgen los síntomas cognitivos, los enredos de tau toman el control a medida que la fuerza impulsora y la cognición disminuyen constantemente. El seguimiento del curso de la enfermedad en pacientes individuales ha sido un desafío porque no ha habido una manera fácil de medir los ovillos de tau en el cerebro.

Pero ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis y la Universidad de Lund en Lund, Suecia, han identificado una forma de tau que podría servir como marcador para rastrear la progresión de la enfermedad de Alzheimer. El marcador también podría ser utilizado por los desarrolladores de medicamentos para el Alzheimer para evaluar si los medicamentos basados ​​en tau en investigación, la próxima frontera en el desarrollo de medicamentos para el Alzheimer, son efectivos contra la enfermedad. En teoría, estos medicamentos beneficiarían a las personas en las últimas etapas de la enfermedad, cuando los enredos de tau juegan un papel crucial.

Al estudiar a 667 personas en Suecia y EE. UU. en diversas etapas de la enfermedad de Alzheimer, los investigadores descubrieron en el líquido cefalorraquídeo que los niveles de una forma específica de tau, conocida como región de unión a microtúbulos (MTBR)-tau243, siguen la pista de la cantidad de enredos de tau dañinos en el cerebro y con el grado de deterioro cognitivo.

Los hallazgos, publicados el 13 de julio en Nature Medicine, son un paso importante hacia un mejor enfoque para diagnosticar y estadificar la enfermedad de Alzheimer. Una prueba basada en MTBR-tau243 podría acelerar el desarrollo de medicamentos al proporcionar una forma relativamente simple y económica de identificar y monitorear a los participantes en ensayos clínicos y evaluar si las terapias experimentales, incluidos los medicamentos basados ​​en tau, pueden cambiar el curso de la enfermedad.

« Este descubrimiento proporciona biomarcadores para rastrear específicamente la progresión de los ovillos tau, la principal patología que predice la demencia y la cognición, que es algo que no ha estado al alcance hasta ahora », dijo el coautor principal Randall J. Bateman, MD, el Charles F. y Joanne Knight Profesor Distinguido de Neurología en la Universidad de Washington. « Estos hallazgos ayudarán a acelerar el desarrollo de fármacos para pacientes con síntomas de la enfermedad de Alzheimer. También estamos trabajando en el desarrollo de estos biomarcadores como prueba clínica para clasificar a pacientes individuales y mejorar la atención al paciente ».

El estándar de oro para medir los ovillos de tau en el cerebro es la tomografía cerebral por emisión de positrones tau (tau-PET), que cuesta miles de dólares y requiere un equipo costoso y experiencia especializada que no está disponible en la mayoría de los hospitales, lo que hace que dichas exploraciones no sean prácticas para la atención del paciente. y costoso para los estudios de investigación.

En 2020, Bateman y Kanta Horie, PhD, profesor asociado de investigación de neurología y coautor del nuevo artículo, demostraron que los niveles de MTBR-tau243 en el líquido cefalorraquídeo reflejan la cantidad de ovillos de tau en el cerebro. En este nuevo estudio, Bateman y Horie se asociaron con Oskar Hansson, MD, PhD, profesor de neurología y coautor principal del estudio de la Universidad de Lund, y Gemma Salvadó, PhD, investigadora posdoctoral y coautora principal, para ampliar el análisis. a un mayor número de personas y comparar MTBR-tau243 con otros biomarcadores tau.

Los investigadores analizaron datos de personas que se ofrecieron como voluntarias para estudios de investigación sobre el alzhéimer a través del estudio Biomarcadores para la identificación temprana y confiable de trastornos neurodegenerativos (BioFINDER)-2 (448 personas) en el sur de Suecia o el Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer Knight (219 personas) en St. Louis.. La edad promedio de los participantes fue de 71 años, y el grupo incluía personas sanas y personas en todas las etapas de la enfermedad, desde aquellos con algo de amiloide en el cerebro pero sin síntomas cognitivos, hasta aquellos con amiloide y tau extensos en el cerebro y un diagnóstico de demencia. Los investigadores compararon la función cognitiva con los niveles de diversas formas de tau en el líquido cefalorraquídeo y con los niveles de amiloide y tau en el cerebro, medidos mediante tomografías PET de amiloide y tau.

Los niveles de MTBR-tau243 en el líquido cefalorraquídeo se correlacionaron fuertemente con los niveles de enredo de tau cerebral y la función cognitiva. A medida que aumentaron los niveles de MTBR-tau243, los niveles de tau en el cerebro también aumentaron y las puntuaciones en las pruebas cognitivas disminuyeron. Por el contrario, los niveles de otra forma de tau en el líquido cefalorraquídeo, la tau fosforilada, se rastrearon principalmente con los niveles de amiloide cerebral, pero no con los niveles de tau cerebral o la función cognitiva.

« Para diagnosticar con precisión la enfermedad de Alzheimer en pacientes con síntomas cognitivos, necesitamos pruebas basadas en biomarcadores tanto de las placas de beta amiloide como de la patología de la maraña de tau », dijo Hansson. « Con este nuevo biomarcador, que representa la patología tau, podemos hacer esto usando una sola muestra de líquido cefalorraquídeo. Esto tiene el potencial de mejorar claramente el diagnóstico y el pronóstico del alzhéimer en todo el mundo. Esperamos poder hacer lo mismo pronto. con un simple análisis de sangre ».

Al combinar las dos formas de tau en el líquido cefalorraquídeo, tau fosforilada y MTBR-tau243, los investigadores pudieron predecir la función cognitiva casi tan bien como usando tau-PET.

« Una combinación de tau fosforilada y MTBR-tau243 en el líquido cefalorraquídeo revela no solo si una persona tiene la enfermedad de Alzheimer, sino que también identifica la etapa de la enfermedad, desde la enfermedad presintomática hasta la demencia en toda regla », dijo Horie.

Al tomar muestras repetidas de líquido cefalorraquídeo, los investigadores pudieron rastrear la progresión de la enfermedad y determinar el efecto de intervenciones como la terapia experimental anti-tau en la trayectoria de la enfermedad.

« En las últimas etapas de la enfermedad de Alzheimer, la efectividad de las terapias anti-amiloide puede debilitarse porque el amiloide ya no juega un papel importante en la conducción de la enfermedad », dijo Horie. « Pero ahí es cuando tau se vuelve relevante. Al detener la patología tau, es posible que podamos detener un mayor deterioro cognitivo, incluida la pérdida de memoria. Al mantener a las personas en el nivel de deterioro cognitivo leve y prevenir un mayor deterioro cognitivo, podemos ayudar a las personas a mantener una buena calidad de vida, para eso estamos trabajando”.