Un nuevo estudio dirigido por UCLA sugiere que la tecnología avanzada de edición del genoma podría usarse como un tratamiento único para la rara y mortal enfermedad genética CD3 delta inmunodeficiencia combinada severa.

La afección, también conocida como CD3 delta SCID, es causada por una mutación en el gen CD3D, que impide la producción de la proteína CD3 delta que se necesita para el desarrollo normal de las células T a partir de las células madre sanguíneas.

Sin células T, los bebés que nacen con CD3 delta SCID no pueden combatir las infecciones y, si no se tratan, a menudo mueren dentro de los dos primeros años de vida. Actualmente, el trasplante de médula ósea es el único tratamiento disponible, pero el procedimiento conlleva riesgos significativos.

En un estudio publicado en Cell, los investigadores demostraron que una nueva técnica de edición del genoma llamada edición de bases puede corregir la mutación que causa la SCID CD3 delta en las células madre sanguíneas y restaurar su capacidad para producir células T.

La terapia potencial es el resultado de una colaboración entre los laboratorios del Dr. Donald Kohn y el Dr. Gay Crooks, ambos miembros del Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research en UCLA y autores principales del estudio.

El laboratorio de Kohn ha desarrollado previamente terapias génicas exitosas para varias deficiencias del sistema inmunitario, incluidas otras formas de SCID. Él y sus colegas dirigieron su atención a CD3 delta SCID a pedido de la Dra. Nicola Wright, hematóloga e inmunóloga pediátrica del Instituto de Investigación del Hospital Infantil de Alberta en Canadá, quien buscó una mejor opción de tratamiento para sus pacientes.

CD3 delta SCID prevalece en la comunidad menonita que migra entre Canadá y México. « Debido a que los recién nacidos no son examinados para SCID en México, a menudo veo bebés que han sido diagnosticados tarde y que regresan a Canadá bastante enfermos », dijo Wright.

Cuando Kohn presentó la solicitud de Wright a su laboratorio, Grace McAuley, entonces investigadora asociada que se unió al laboratorio al final de su último año en UCLA, dio un paso adelante con una idea atrevida.

« Grace propuso que probáramos la edición de base, una tecnología muy nueva que mi laboratorio nunca había intentado antes », dijo Kohn, un distinguido profesor de microbiología, inmunología y genética molecular, y de pediatría.

La edición de bases es una forma ultraprecisa de edición del genoma que permite a los científicos corregir mutaciones de una sola letra en el ADN. El ADN se compone de cuatro bases químicas que se denominan A, T, C y G; esas bases se emparejan para formar los « peldaños » en la estructura de escalera de doble hélice del ADN.

Mientras que otras plataformas de edición de genes, como CRISPR-Cas9, cortan ambas hebras del cromosoma para realizar cambios en el ADN, la edición de base cambia químicamente una letra base del ADN en otra, una A a una G, por ejemplo, dejando el cromosoma intacto.

« Tuve una curva de aprendizaje muy empinada al principio, cuando la edición básica simplemente no funcionaba », dijo McAuley, quien ahora está cursando un MD-Ph.D. en UC San Diego y es el coautor del estudio. « Pero seguí adelante. Mi objetivo era ayudar a llevar esta terapia a la clínica lo más rápido posible ».

McAuley contactó a David Liu del Instituto Broad, el inventor de la edición de base, para obtener consejos sobre cómo evaluar la seguridad de la técnica para este uso particular. Eventualmente, McAuley identificó un editor de base que era muy eficiente para corregir la mutación genética que causaba la enfermedad.

Debido a que la enfermedad es extremadamente rara, obtener células madre de pacientes para el estudio de UCLA fue un desafío importante. El proyecto recibió un impulso cuando Wright proporcionó a los investigadores células madre sanguíneas donadas por un paciente con SCID CD3 delta que se sometía a un trasplante de médula ósea.

El editor base corrigió un promedio de casi el 71 % de las células madre del paciente en tres experimentos de laboratorio.

Luego, McAuley trabajó con la Dra. Gloria Yiu, instructora clínica de reumatología de la UCLA, para probar si las células corregidas podrían dar lugar a células T. Yiu usó organoides tímicos artificiales, que son modelos de tejido derivados de células madre desarrollados por el laboratorio de Crooks que imitan el entorno del timo humano, el órgano donde las células madre sanguíneas se convierten en células T.

Cuando las células madre sanguíneas corregidas se introdujeron en los organoides tímicos artificiales, produjeron células T completamente funcionales y maduras.

« Debido a que el organoide tímico artificial apoya el desarrollo de células T maduras de manera tan eficiente, fue el sistema ideal para demostrar que la edición básica de las células madre de los pacientes podría corregir el defecto observado en esta enfermedad », dijo Yiu, quien también es co- primer autor del estudio.

Como paso final, McAuley estudió la longevidad de las células madre corregidas trasplantándolas a un ratón. Las células corregidas permanecieron cuatro meses después del trasplante, lo que indica que la edición de bases había corregido la mutación en células madre sanguíneas verdaderas y autorrenovables. Los hallazgos sugieren que las células madre sanguíneas corregidas podrían persistir a largo plazo y producir las células T que los pacientes necesitarían para vivir vidas saludables.

« Este proyecto fue una imagen hermosa de la ciencia en equipo, con la necesidad clínica y la experiencia científica alineadas », dijo Crooks, profesor de patología y medicina de laboratorio. « Cada miembro del equipo desempeñó un papel vital para que este trabajo fuera exitoso ».

El equipo de investigación ahora está trabajando con Wright sobre cómo llevar el nuevo enfoque a un ensayo clínico para bebés con CD3 delta SCID de Canadá, México y los EE. UU.

Esta investigación fue financiada por la Fundación Jeffrey Modell, los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Bill y Melinda Gates, el Instituto Médico Howard Hughes, la Fundación V y la Fundación AP Giannini.

El enfoque terapéutico descrito en este artículo se ha utilizado solo en pruebas preclínicas y no ha sido probado en humanos ni aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos como seguro y efectivo para su uso en humanos. La técnica está cubierta por una solicitud de patente presentada por el Grupo de Desarrollo de Tecnología de UCLA en nombre de los Regentes de la Universidad de California, con Kohn y McAuley incluidos como co-inventores.