De acuerdo con un estudio codirigido por investigadores de Weill Cornell Medicine, NewYork-Presbyterian, New York Genome Center, Harvard Medical School y Dana-Farber Cancer Institute.

La mutación de las células madre sanguíneas, conocida como DNMT3A R882, conduce al crecimiento de una gran población, o «crecimiento clonal», de células sanguíneas circulantes que también contienen esta mutación. En general, estos crecimientos mutantes se vuelven cada vez más comunes con la edad y se cree que representan una etapa premaligna muy temprana del desarrollo del cáncer. Sin embargo, los detalles moleculares de cómo surgen han sido difíciles de precisar, porque las células mutantes se ven y funcionan de la misma manera que las células normales. En el estudio, que aparece el 22 de septiembre en Nature Genetics, los investigadores superaron este desafío para iluminar los efectos de las mutaciones R882 en DNMT3A, el gen mutado con mayor frecuencia en las células sanguíneas.

«Estos hallazgos nos ayudan a comprender cómo estas células mutadas superan a las células normales y allanan el camino para posibles intervenciones futuras dirigidas a estas células para prevenir el cáncer y otras afecciones relacionadas con el crecimiento clonal», dijo el autor principal del estudio, el Dr. Dan Landau, profesor asociado de medicina. en la División de Hematología y Oncología Médica, profesor asociado de fisiología y biofísica y miembro del Centro de Cáncer Sandra y Edward Meyer en Weill Cornell Medicine, miembro principal de la facultad del Centro del Genoma de Nueva York y oncólogo en NewYork-Presbyterian/Weill Centro Médico Cornell.

El estudio fue una colaboración entre el laboratorio del Dr. Landau y el laboratorio de la Dra. Irene Ghobrial, profesora de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard y el Instituto del Cáncer Dana Farber. El equipo del Dr. Ghobrial suministró muestras de células madre sanguíneas de la médula de pacientes en remisión de mieloma múltiple, pacientes en los que, según descubrieron, los crecimientos clonales de células sanguíneas son relativamente comunes.

El equipo del Dr. Landau evaluó más de 6000 células de los pacientes, utilizando técnicas de «multiómica de una sola célula» para detectar la mutación DNMT3A R882 y mapear la actividad genética y las marcas químicas en el ADN llamadas metilaciones, marcas de programación que apagan los genes cercanos.. De esta manera, registraron con un detalle sin precedentes cómo las células madre sanguíneas que contenían la mutación diferían de sus contrapartes normales.

Los investigadores encontraron, por ejemplo, que la producción de células sanguíneas maduras por parte de las células madre mutantes estaba sesgada hacia los glóbulos rojos y las células que producen las plaquetas que coagulan la sangre, lo que proporciona posibles fundamentos que subyacen al mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes con crecimientos clonales. en su sangre.

El gen DNMT3A normalmente codifica una enzima llamada metiltransferasa, que ayuda a colocar metilaciones en el ADN. Los investigadores encontraron que la interrupción de la metilación normal por la mutación condujo a la falta de estos «interruptores de apagado» en todo el genoma y la activación anormal de genes clave. Estos últimos incluían genes que impulsan la inflamación y genes de crecimiento asociados con el cáncer, todos consistentes con una ventaja de crecimiento y supervivencia para las células mutantes, y un mayor riesgo de que progresen a cáncer.

«Nuestra esperanza es que al descubrir firmas moleculares como estas podamos atacar estos crecimientos clonales y prevenir el desarrollo de cáncer en personas que todavía están sanas», dijo la coautora del estudio, la Dra. Anna Nam, profesora asistente de patología y medicina de laboratorio en el Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio y miembro del Centro de Cáncer Meyer en Weill Cornell Medicine, y patólogo en NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.

Los investigadores planean realizar más estudios de crecimientos clonales resultantes de otras mutaciones. También están desarrollando sus técnicas multiómicas para aumentar la velocidad y la escala de estos estudios.

«Pronto deberíamos poder hacer estudios de muchas más células a la vez, dándonos una imagen más completa de lo que está sucediendo», dijo el coautor Neville Dusaj, estudiante del Programa Tri-institucional MD-PhD en Landau. laboratorio.