Los medicamentos contra el cáncer que estimulan el sistema inmunológico del cuerpo para atacar los tumores son una forma prometedora de tratar muchos tipos de cáncer. Sin embargo, algunos de estos medicamentos producen demasiada inflamación sistémica cuando se administran por vía intravenosa, lo que los hace perjudiciales para su uso en pacientes.

Los investigadores del MIT ahora han ideado una posible forma de sortear ese obstáculo. En un nuevo estudio, demostraron que cuando los profármacos inmunoestimuladores (fármacos inactivos que requieren activación en el cuerpo) se ajustan para un momento de activación óptimo, los fármacos provocan que el sistema inmunitario ataque los tumores sin los efectos secundarios que se producen cuando la forma activa de se da el fármaco.

Los investigadores diseñaron profármacos con estructuras similares a cepillos de botellas basados ​​en una clase de compuestos llamados imidazoquinolinas (IMD). Los ratones tratados con estos profármacos de cepillo de botella diseñados con cinética de activación optimizada mostraron una reducción significativa en el crecimiento del tumor, sin efectos secundarios. Los investigadores esperan que este enfoque pueda usarse para estimular las respuestas del sistema inmunitario en pacientes con cáncer, especialmente cuando se combina con otros medicamentos de inmunoterapia o vacunas contra el cáncer.

« Nuestra biblioteca de profármacos de cepillo de botella nos permitió mostrar un efecto inmunológico de controlar la cinética de la inmunoterapia, lo que nos permitió aumentar las respuestas inmunitarias y minimizar los efectos secundarios », dice Sachin Bhagchandani, estudiante graduado del MIT y autor principal del estudio. « Este tipo de enfoque abre caminos para los científicos que quieren desvincular la toxicidad de algunos agentes de inmunoterapia prometedores ».

Jeremiah Johnson, profesor de química del MIT, y Darrell Irvine, profesor de Underwood-Prescott con nombramientos en los departamentos de Ingeniería Biológica y de Ciencia e Ingeniería de Materiales del MIT, son los autores principales del artículo, que aparece hoy en Science Advances. Irvine también es director asociado del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer del MIT y miembro del Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard.

Profármacos personalizados

Las moléculas orgánicas conocidas como IMD se unen a los receptores celulares llamados receptores tipo Toll que se encuentran en los macrófagos y otras células del sistema inmunitario innato. Cuando se activan, estas células comienzan a producir citocinas y otras moléculas inflamatorias.

En 1997, la FDA aprobó medicamentos IMD tópicos para tratar ciertos tipos de cáncer de piel. Desde entonces, muchos otros medicamentos IMD se han probado en ensayos clínicos para una variedad de tipos de cáncer, pero ninguno de ellos fue aprobado, en parte porque los medicamentos produjeron demasiada inflamación sistémica.

El equipo del MIT se propuso explorar si los profármacos de los IMD, que se inactivan hasta que se « activan » en el microambiente del tumor, podrían reducir esos efectos secundarios. En los últimos años, el laboratorio de Johnson ha desarrollado un nuevo tipo de plataforma de profármacos con forma de cepillo para botellas. Estas estructuras cilíndricas a nanoescala consisten en cadenas que se extienden desde un esqueleto central, dando a la molécula una estructura similar a un cepillo de botella. Los fármacos inactivados se unen a lo largo del esqueleto del cepillo de botella a través de conectores escindibles que definen la tasa de liberación activa de IMD.

Los investigadores generaron y compararon seis profármacos de cepillos de botella que solo diferían en su tasa de liberación, para investigar cómo la cinética de activación del profármaco afecta las respuestas antitumorales. Con estos profármacos de cepillos de botellas, los investigadores esperaban poder administrar IMD activos a los tumores y evitar su liberación en el torrente sanguíneo.

« Nuestra capacidad para sintetizar seis profármacos de cepillos de botella con tamaños y formas idénticos nos permite aislar y estudiar la cinética de liberación como una variable clave. De manera emocionante, descubrimos que es posible identificar estructuras de profármacos que limitan la exposición de IMD a todo el cuerpo, evitando así toxicidad, y que se activan en los tumores para dar eficacia antitumoral », dice Johnson.

En estudios preliminares en células y ratones, los investigadores encontraron que los profármacos de activación más rápida causaron efectos secundarios relacionados con el sistema inmunológico, incluida la pérdida de peso y niveles elevados de citocinas. Sin embargo, las versiones de liberación media y lenta no produjeron estos efectos.

Luego, los investigadores probaron los profármacos del cepillo para botellas de IMD en dos modelos diferentes de cáncer de colon en ratones. Debido a que los profármacos son tan pequeños (aproximadamente 10 nanómetros), pueden acumularse eficientemente en los tumores. Una vez allí, son absorbidos por las células inmunitarias innatas, donde se escinden sus enlazadores. La liberación resultante de IMD activas hace que las células inmunitarias liberen citocinas y otras moléculas que crean un entorno proinflamatorio. Esta serie de eventos activa las células T cercanas para atacar el tumor.

En ambos modelos, los ratones tratados con los profármacos del cepillo de botella mostraron un crecimiento tumoral significativamente más lento. Cuando el tratamiento se combinó con un inhibidor del bloqueo de puntos de control, otra clase de medicamento de inmunoterapia, los tumores se eliminaron por completo en aproximadamente el 20 por ciento de los ratones.

Mientras que los ratones tratados con el IMD utilizado en este estudio, conocido como resiquimod, mostraron pérdida de peso, niveles elevados de citoquinas y reducción en el recuento de glóbulos blancos, como se esperaba, los ratones que recibieron profármacos de cepillos de botella de resiquimod no mostraron ninguno de estos efectos.

« Nuestras moléculas pudieron reducir de forma segura estos efectos al controlar la cantidad de fármaco activo que se libera en la sangre », dice Bhagchandani. « Si minimiza la liberación del compuesto activo allí, puede obtener efectos antitumorales en el sitio del tumor sin los efectos secundarios sistémicos ».

Respuesta mejorada

Los resultados sugieren que el uso más prometedor de los profármacos del cepillo de botella de IMD podría ser administrarlos junto con otro fármaco que estimule la respuesta inmunitaria. Otra posibilidad es usar profármacos de cepillos de botella de IMD como adyuvantes para mejorar la respuesta del sistema inmunitario a las vacunas contra el cáncer.

« La capacidad de la estrategia del profármaco del cepillo de botella para cambiar el lugar donde se acumula el fármaco en el cuerpo y cuándo está activo es muy atractiva para activar las respuestas inmunitarias contra el cáncer u otras enfermedades de manera segura », dice Irvine.