Como trastorno psiquiátrico que comienza en la edad adulta, se cree que la esquizofrenia es provocada por una combinación de factores ambientales y genéticos, aunque la causa exacta aún no se conoce por completo. En un estudio publicado en la revista Cell Genomics el 6 de julio, los investigadores encuentran una correlación entre la esquizofrenia y las variantes del número de copias somáticas, un tipo de mutación que ocurre en las primeras etapas del desarrollo pero después de que se hereda el material genético. Este estudio es uno de los primeros en describir rigurosamente la relación entre las mutaciones genéticas somáticas, no hereditarias, y el riesgo de esquizofrenia.
« Originalmente pensamos en la genética como el estudio de la herencia. Pero ahora sabemos que los mecanismos genéticos van mucho más allá de eso », dice el autor principal Chris Walsh, investigador del Instituto Médico Howard Hughes y jefe de genética y genómica del Boston Children’s Hospital. « Estamos viendo mutaciones que no se heredan de los padres ».
Los investigadores analizaron datos de marcadores de genotipo de más de 20,000 muestras de sangre de personas con o sin esquizofrenia del Consorcio de Genómica Psiquiátrica. Finalmente, identificaron dos genes, NRXN1 y ABCB11, que se correlacionaron con los casos de esquizofrenia cuando se interrumpieron en el útero. NRXN1, un gen que ayuda a transmitir señales por todo el cerebro, se ha asociado anteriormente con la esquizofrenia. Sin embargo, este es el primer estudio que asocia mutaciones somáticas, no hereditarias, de NRXN1 con esquizofrenia.
A diferencia de las mutaciones heredadas, que están presentes en todas las células del cuerpo, las mutaciones somáticas solo están presentes en una fracción de células según cuándo y dónde ocurrió una mutación. Si una mutación ocurre temprano en el desarrollo, se espera que la variante esté presente en todo el cuerpo en un patrón de mosaico. Sobre la base de este principio, los investigadores pueden identificar mutaciones somáticas que ocurrieron en etapas tempranas del desarrollo y que están presentes no solo en el cerebro sino también en una fracción de las células de la sangre.
“Si ocurre una mutación después de la fertilización cuando solo hay dos células, la mutación estará presente en la mitad de las células del cuerpo”, dice Walsh. « Si ocurre en una de las primeras cuatro células, estará presente en aproximadamente una cuarta parte de las células del cuerpo, y así sucesivamente ».
El segundo gen que identificaron los investigadores, ABCB11, es más conocido por codificar una proteína hepática. “Ese salió de la nada para nosotros”, dice Eduardo Maury, estudiante del programa MD-PhD de Harvard-MIT. « Ha habido algunos estudios que asocian las mutaciones en este gen con la esquizofrenia resistente al tratamiento, pero no ha estado fuertemente implicado en la esquizofrenia per se ».
Cuando el equipo investigó más a fondo, descubrió que ABCB11 también se expresa en subconjuntos muy específicos de neuronas que transportan la dopamina desde el tronco encefálico hasta la corteza cerebral. Se cree que la mayoría de los medicamentos para la esquizofrenia actúan sobre estas células para disminuir los niveles de dopamina de un individuo, por lo que esto podría explicar por qué el gen está asociado con la resistencia al tratamiento.
A continuación, el equipo está trabajando para identificar otras mutaciones adquiridas que podrían estar asociadas con la esquizofrenia. Dado que el estudio analizó muestras de sangre, será importante observar más mutaciones específicas del cerebro que podrían haber sido demasiado sutiles o recientes en la vida de un paciente para que este análisis las detecte. Además, las deleciones o duplicaciones somáticas pueden ser un factor de riesgo poco investigado asociado con otros trastornos.
“Con este estudio, mostramos que es posible encontrar variantes somáticas en un trastorno psiquiátrico que se desarrolla en la edad adulta”, dice Maury. « Esto abre preguntas sobre qué otros trastornos podrían estar regulados por este tipo de mutaciones ».