Los científicos de Open Targets, el Instituto Europeo de Bioinformática de EMBL (EMBL-EBI) y GSK están revelando la base compartida de las enfermedades utilizando un mapa de proteínas humanas que interactúan. Al ayudar a comprender cómo los procesos biológicos afectan los rasgos y enfermedades humanos, este trabajo priorizará nuevos objetivos para el descubrimiento de fármacos e identificará oportunidades de reutilización de fármacos.
Las proteínas son moléculas que hacen la mayor parte del trabajo en nuestras células y se fabrican siguiendo planos codificados en los genes. Son esenciales para la estructura, función y regulación de los tejidos del cuerpo y, a menudo, son el objetivo de fármacos o terapias.
Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés) nos ayudan a establecer la base genética de la enfermedad al vincular genes específicos con enfermedades. Para determinar cómo esos genes contribuyen a la enfermedad, necesitamos comprender la función de las proteínas que codifican y vincular procesos biológicos específicos a las enfermedades.
En este nuevo estudio, publicado en la revista Nature Genetics, los investigadores crearon una red de proteínas que interactúan, o un interactoma, combinando evidencia de diferentes fuentes, incluida la base de datos IntAct de EMBL-EBI, Reactome y Signor. Usando este interactoma, identificaron grupos de proteínas que interactúan con genes que se han relacionado a través de GWAS con más de 1000 rasgos humanos de 21 áreas terapéuticas.
Culpabilidad por asociación
Las proteínas que interactúan entre sí probablemente estarán involucradas en los mismos procesos biológicos. Por lo tanto, si se sabe que una proteína está involucrada en una enfermedad, saber con qué socios interactúa proporciona información sobre la función que tiene en una célula. A través de la ‘culpa por asociación’, las proteínas que interactúan también pueden ser a veces excelentes dianas terapéuticas.
Los investigadores encontraron 73 grupos de proteínas que estaban vinculadas a más de un rasgo o enfermedad, un fenómeno conocido como pleiotropía. Comprender estas relaciones pleiotrópicas es invaluable para el descubrimiento de fármacos porque indican oportunidades en las que una terapia para una enfermedad podría ser efectiva en otra. También pueden sugerir objetivos farmacológicos que se deben evitar, cuando dirigirse a ellos puede causar efectos secundarios no deseados.
« El interactoma identificó algunas asociaciones conocidas, como enfermedades cardiovasculares y mediciones de lipoproteínas o colesterol », dijo Iñigo Barrio Hernández, becario postdoctoral en Open Targets y EMBL-EBI. « Pero también encontramos algunas asociaciones inesperadas. Por ejemplo, el interactoma destacó tres grupos de proteínas compartidos por diez enfermedades respiratorias y relacionadas con el sistema inmunitario de la piel. Esto es muy emocionante porque ahora tenemos cierto apoyo biológico para reutilizar medicamentos existentes que han demostrado ser seguros. para tratar enfermedades relacionadas ».
Encontrar la causa de las enfermedades.
La expansión de la red también es una herramienta útil para evaluar la importancia relativa de los genes en los loci genómicos identificados a través de GWAS. Los GWAS comparan puntos de variación comunes en el genoma humano entre individuos con un rasgo o enfermedad específicos e individuos de control. Para identificar los genes y proteínas causantes probables vinculados al rasgo en cuestión, se han desarrollado métodos de predicción como la puntuación de aprendizaje automático Locus-to-Gene de Open Targets. Este método utiliza factores como la distancia desde el punto de variación común al gen y la estructura del ADN en esa ubicación para priorizar los genes más relevantes.
En el presente estudio, los investigadores demostraron que el interactoma podría usarse para encontrar las proteínas con mayor probabilidad de estar involucradas en la causa de la enfermedad, utilizando la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) como ejemplo. La EII es una enfermedad compleja con una base genética, pero cuya biología no se conoce bien. En colaboración con investigadores de Open Targets que se especializan en EII, Barrio Hernandez demostró que el interactoma podría usarse para priorizar una lista de proteínas que probablemente estén involucradas en la enfermedad, en función de su proximidad a otras proteínas vinculadas a la EII en el interactoma.
« Este trabajo une muchos campos de la biología, incluida la genética estadística, la biología celular y la bioinformática », dijo Pedro Beltrao, profesor asociado en ETH Zurich y exlíder de grupo en EMBL-EBI. « Reunió a grupos de Open Targets y EMBL-EBI, y destaca el valor de las colaboraciones entre disciplinas ».
« Esta es una exhibición emocionante de uno de nuestros proyectos informáticos colaborativos Open Targets que ha generado una serie de nuevos conocimientos para el descubrimiento de objetivos novedosos, así como para la reutilización de fármacos, e informa nuestra comprensión de la conexión entre enfermedades raras y comunes a través de procesos biológicos compartidos. « , dijo Ellen McDonagh, Directora de Ciencias Informáticas en Open Targets. « Esto ahora se está desarrollando aún más para proporcionar redes específicas de tejidos y tipos de células para ayudar a priorizar aún más los objetivos para el tratamiento de enfermedades ».