Los hallazgos de una nueva investigación han revelado una causa genética subyacente por la cual algunos niños que han tenido una infección por COVID-19 desarrollan el Síndrome Inflamatorio Multisistémico en Niños (MIS-C), una enfermedad rara pero potencialmente mortal.

Los hallazgos son la primera causa genética potencial identificada para MIS-C, una enfermedad que generalmente ocurre unas cuatro semanas después de la infección por COVID-19 y tiene síntomas amplios como fiebre, vómitos e inflamación del músculo cardíaco que pueden conducir a la hospitalización. Los estados han informado alrededor de 9,000 casos de MIS-C, con 71 muertes, según las cifras más recientes de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.

Los resultados, publicados en Science, se basan en más de 40 años de investigación de Robert Silverman, Ph.D. del Departamento de Biología del Cáncer del Instituto de Investigación Lerner de la Clínica Cleveland. El estudio, dirigido por la Universidad Rockefeller, encontró mutaciones genéticas en las proteínas OAS y RNasa L que aumentaron la respuesta inflamatoria en algunos tipos de células inmunitarias. Ese cambio puede causar inflamación en múltiples órganos, incluidos el corazón, los pulmones, los riñones y el tracto gastrointestinal. En el estudio, se identificaron mutaciones en un pequeño subconjunto de niños con MIS-C.

Las proteínas OAS son inducidas por interferones, como primera línea de defensa contra los virus. Después de detectar el ARN viral de doble cadena, las proteínas OAS activan la ARNasa L para evitar que el virus se multiplique y se propague.

« La RNasa L actúa como una tijera para cortar el ARN mensajero que se traduce en proteínas, incluidas proteínas conocidas como citoquinas que causan inflamación », dijo el Dr. Silverman. « Las mutaciones autosómicas recesivas en MIS-C impiden que las tijeras funcionen (mutaciones OAS) o evitan que las tijeras se fabriquen (mutaciones de RNasa L). Estos hallazgos ofrecen información importante sobre cómo la OAS-RNasa L puede proteger contra este grave complicación inexplicable de COVID-19 ».

El laboratorio del Dr. Silverman, que estudia el papel de los interferones en las respuestas inmunitarias con un enfoque en la vía OAS-RNasa L, colaboró ​​con un equipo de la Universidad Rockefeller dirigido por Jean-Laurent Casanova, MD, Ph.D. El equipo del Dr. Casanova encontró las mutaciones en parte mediante el análisis de datos de secuencias de ADN de pacientes con MIS-C en comparación con otros niños que estaban infectados con COVID-19 pero que no contrajeron MIS-C.

« Nuestros hallazgos mejoran la comprensión de MIS-C al aclarar las bases moleculares, celulares e inmunológicas de la enfermedad », dijo el Dr. Casanova. « Identificamos las mutaciones mediante el análisis de datos de secuencias de ADN de pacientes con MIS-C en comparación con otros niños que estaban infectados con COVID-19 pero que no contrajeron MIS-C. Una de las preguntas clave de la investigación fue si aumentaba la multiplicación del virus o un proceso inflamatorio exagerado. la respuesta condujo a MIS-C en los casos con las mutaciones. Nuestros resultados respaldan la última explicación ».

Como parte de una colaboración internacional, el equipo del Dr. Silverman determinó cuáles eran los efectos específicos de las mutaciones en la vía. Eso incluyó la detección de docenas de genes mutantes, la identificación de los efectos sobre el ARN y luego la correlación de los resultados con la enfermedad.

« Nuestro equipo tomó lo que había aprendido a lo largo de los años sobre estas enzimas para obtener los datos funcionales que necesitaba el estudio », dijo el Dr. Silverman. « Esencialmente, esto validó los efectos que estas mutaciones tenían sobre la función ».

El laboratorio del Dr. Silverman también contribuyó con reactivos que no están disponibles comercialmente, sintetizando una pequeña molécula que activa la RNasa L y hace que escinda el ARN. El estudio determinó que estas mutaciones condujeron a una respuesta inflamatoria exacerbada a nivel molecular, según el artículo.

El conocimiento sobre estas mutaciones y cómo afecta los mecanismos inmunológicos podría proporcionar más información sobre otras enfermedades que causan inflamación crónica, como la enfermedad de Kawasaki, que se presenta de manera similar a MIS-C.

Financiamiento a Cleveland Clinic : Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de los Institutos Nacionales de Salud bajo el premio R01AI104887.