Una nueva investigación del Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia (IoPPN) del King’s College de Londres ha identificado un nuevo sello distintivo del trastorno neurodegenerativo, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), que revela un posible desencadenante molecular de la enfermedad.

El estudio, publicado en Nature Communications, encontró que la pérdida de la proteína de procesamiento de ARN, SFPQ, en las neuronas motoras da como resultado su «muerte». Esto implica la destrucción del axón (la parte de la neurona responsable de conectarse y comunicarse con el resto del cuerpo) y, posteriormente, la muerte del cuerpo celular.

Usando el pez cebra, los investigadores exploraron lo que sucede dentro de las neuronas motoras agotadas en SFPQ antes de que degeneren. Descubrieron que los borradores de ARN mensajero (ARNm) que normalmente están regulados por SFPQ solo se editan parcialmente y se truncan. Para su sorpresa, estos ARNm defectuosos no se degradan, sino que se localizan de manera estable en los axones, donde se acumulan e interfieren con la función normal. Este es el primer estudio que muestra la cascada de eventos moleculares en los axones provocados por la pérdida de la protena.

Como la pérdida de SFPQ está fuertemente asociada con la ELA, los autores tomaron sus hallazgos del pez cebra y analizaron los datos de los pacientes con ELA. Descubrieron que los ARNm defectuosos inusuales se enriquecen en las neuronas del paciente, lo que indica que estos ARNm axonales son una causa de la degeneración de la enfermedad.

Corinne Houart, profesora de Neurobiología del Desarrollo en King’s IoPPN y autora principal del estudio, dijo : «Encontrar las mismas anomalías en el ARNm en el mutante SFPQ de pez cebra y en las neuronas ALS humanas está abriendo un nuevo camino en la comprensión del proceso neurodegenerativo. Nuestros hallazgos, así como los de colegas internacionales muestran que controlar la diversidad del ARNm en los axones es esencial para la salud neuronal. Descubrir los cambios locales en la regulación del ARNm en las neuronas afectadas por el envejecimiento o los trastornos neurológicos proporcionará un gran progreso para abordar estos problemas».

Se estima que alrededor de 5000 personas en el Reino Unido viven con ELA al mismo tiempo. El tiempo medio de supervivencia tras el diagnóstico es de dos a cinco años y, hasta el momento, no existe una cura disponible. Los hallazgos abren una posible nueva vía de terapia en pacientes con ELA, con el objetivo de restaurar la función SFPQ en las neuronas. Al hacerlo, uno puede ser capaz de prevenir su degeneración.

El Dr. Richard Taylor, primer autor del estudio, dijo : «Nos sorprendió descubrir que estos ARNm anormales, que se forman tras la pérdida de la función SFPQ, no se degradan en el núcleo. En cambio, contrariamente al dogma, parecen escapar y localizarse específicamente en los axones. Sus efectos, ya sea a nivel de ARN o a nivel de proteína, si se traducen, probablemente sean perjudiciales para la integridad del axón y pueden iniciar la secuencia de degeneración de «muerte retrógrada» observada en las neuronas de la ELA».

Los investigadores ahora centrarán su atención en determinar los mecanismos por los cuales estos ARNm defectuosos son tóxicos en los axones de los pacientes con ELA e investigarán el efecto de introducir SFPQ normal en las neuronas en degeneración derivadas de las iPSC de los pacientes.