La enfermedad de Huntington, un trastorno genético hereditario y mortal, se ha considerado durante mucho tiempo una enfermedad neuronal debido a la pérdida permanente de neuronas motoras espinosas medianas, cuya muerte con el tiempo es responsable de las características clínicas de la enfermedad : movimientos involuntarios, problemas con coordinación, deterioro cognitivo, depresión y psicosis.

Sin embargo, un creciente cuerpo de investigación, incluido un nuevo estudio que aparece en la revista Cell Reports, sugiere que la enfermedad también puede deberse a defectos en la glía, importantes células de apoyo que se encuentran en el cerebro. El nuevo estudio amplía nuestra comprensión de los mecanismos subyacentes de la enfermedad y refuerza el potencial de las terapias que se dirigen a las células gliales.

Años de investigación en el laboratorio del neurólogo Steve Goldman, MD, Ph.D. del Centro Médico de la Universidad de Rochester (URMC), han demostrado que las dos poblaciones de glía que se encuentran en el cerebro, los astrocitos y los oligodendrocitos, son disfuncionales en la enfermedad de Huntington. , y puede desencadenar gran parte de la patología neuronal que se observa en la enfermedad. Goldman es codirector del Centro URMC de Neuromedicina Traslacional y autor principal del nuevo estudio. Las células gliales juegan un papel fundamental en el mantenimiento de la salud de las neuronas y facilitan la señalización química entre las células nerviosas. En la enfermedad de Huntington, la glía no puede realizar estas funciones, lo que provoca una interrupción de la comunicación entre las neuronas y, con el tiempo, la muerte celular.

«La enfermedad de Huntington es una enfermedad compleja que afecta tanto a las neuronas como a las células de apoyo. Para usar una analogía, no solo el paciente está enfermo, sino también el médico y la enfermera», dijo Abdellatif Benraiss, Ph.D. profesor asociado de investigación en del Departamento de Neurología de la URCM y primer autor del estudio. «Mientras que la pérdida de neuronas da lugar a los síntomas y a la naturaleza fatal final de la enfermedad, revertir la disfunción glial puede darnos la oportunidad de intervenir temprano en el curso de la enfermedad, manteniendo las neuronas sanas por más tiempo y ralentizando la progresión de la enfermedad».

El nuevo estudio se centra en los oligodendrocitos e identifica cómo la supresión de un gen de transcripción específico llamado Tcf7l2 desencadena una serie de cambios que afectan la función de las células progenitoras de oligodendrocitos (OPC). Estas células reabastecen constantemente el cerebro con oligodendrocitos, que, a su vez, refrescan el aislamiento de mielina que ayuda a que las señales viajen por el cerebro con mayor nitidez. En Huntington, las OPC no pueden satisfacer la demanda, lo que conduce a una mielinización deficiente en el cerebro, que se puede observar en los pacientes de Huntington en forma de atrofia de la sustancia blanca. Cuando los investigadores sobreexpresaron Tcf7l2 en ratones con la mutación de la enfermedad de Huntington, sus OPC recuperaron y restauraron la mielina que se había perdido por la enfermedad.

Un artículo hermano del laboratorio Goldman, que apareció en Cell Reports el año pasado, examinó cómo el defecto genético que se encuentra en el corazón de la enfermedad afecta el desarrollo y la función de los astrocitos, que sostienen las neuronas y sus conexiones sinápticas. Ese artículo destacó las vías genéticas alineadas con Tcf7l2, que se encuentra en los astrocitos de Huntington humanos y de ratón, que es un importante contribuyente a la disfunción sináptica en Huntington, que a su vez conduce a los síntomas conductuales y psiquiátricos de la enfermedad. En conjunto, estos documentos brindan una imagen más clara de los mecanismos genéticos por los cuales la enfermedad de Huntington afecta la función de las células gliales y, en última instancia, conduce a una discapacidad neurológica, al tiempo que proporciona nuevos objetivos celulares y moleculares para el tratamiento potencial.

Los investigadores creen que estos hallazgos ponen nuevas terapias al alcance de la mano. Reemplazar o «arreglar» las células gliales defectuosas puede resultar una propuesta mucho más fácil que reponer las neuronas perdidas en la enfermedad. Un estudio del laboratorio de Goldman en 2018 mostró la complejidad de los defectos genéticos en la glía de Huntington y señaló la utilidad de intercambiar células enfermas por sanas, un enfoque que el laboratorio había demostrado ser efectivo en modelos de ratón de la enfermedad en un estudio anterior en 2016. En conjunto, esta serie de estudios sentó las bases para enfocarse en las células gliales para el tratamiento, y potencialmente el reemplazo total, en la enfermedad de Huntington.

Otros autores del estudio incluyen a John Mariani, Ashley Tate, Pernille Madsen, Kathleen Clark, Kevin Welle, Renee Solly, Laetitian Capellano, Karen Bentley y Devin Chandler-Militello con URMC. La investigación fue financiada con el apoyo del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, la Fundación de Enfermedades Hereditarias, CHDI y Sana Biotechnology.