La gran esperanza de la inmunoterapia contra el cáncer es reforzar nuestras propias células inmunitarias de maneras específicas para evitar que las células cancerosas evadan nuestro sistema inmunitario. Aunque se ha avanzado mucho, la inmunoterapia no siempre funciona bien. Jessica Thaxton, PhD, MsCR, del grupo de inmunoterapia del Lineberger Comprehensive Cancer Center de la UNC, quiere saber por qué. Ella cree que una de las razones es la respuesta al estrés que experimentan las células T una vez que se infiltran en los cánceres sólidos.

El último trabajo del laboratorio de Thaxton, publicado en la revista Cancer Research, muestra en detalle cómo la respuesta al estrés en las células T puede conducir a su incapacidad para reducir el crecimiento del tumor. El grupo de Thaxton descubrió que las células T expuestas al entorno de los cánceres sólidos experimentan una respuesta natural al estrés que apaga su función, lo que limita la capacidad de las células T para matar tumores. Mediante la manipulación de múltiples proteínas en la vía de respuesta al estrés dentro de las células T, el equipo de Thaxton demostró que era posible superar la respuesta intrínseca al estrés de las células T para permitir que el sistema inmunitario frustrara el crecimiento del cáncer.

En el centro de esta investigación se encuentra una proteína llamada PKR ER-like kinase (PERK), que es un importante sensor de estrés para todos los tipos de células, incluidas las células T, pero que no se ha estudiado en profundidad en el contexto de la inmunidad. Es decir, cuando una célula T está bajo presión, como cuando se enfrenta al entorno hostil creado por las células cancerosas, es PERK la que responde al estrés de una manera que hace que las células dejen de secretar proteínas en un esfuerzo por ayudar a la célula. sobrevivir.

« Detener la traducción de proteínas es protector en la mayoría de las células y es parte del brazo agudo de la respuesta al estrés de las células T », dijo Thaxton, autor principal del artículo y profesor asociado de biología y fisiología celular en la Facultad de Medicina de la UNC. « Todo en la literatura científica indica que el brazo agudo de la respuesta al estrés mediada por PERK tiene como objetivo proteger las células en entornos hostiles ».

Pero el grupo de Thaxton planteó la hipótesis de que, en el contexto de la supresión tumoral, esta respuesta natural al estrés de las células T sería perjudicial para la inmunoterapia tumoral eficaz.

« Las células T se encuentran entre las células secretoras más importantes del cuerpo y producen aproximadamente 800 000 proteínas por minuto en estados de activación contra los invasores extraños », dijo. « Para que la inmunoterapia sea efectiva, las células T tienen que secretar cosas como citoquinas citotóxicas para matar las células tumorales ».

Ella postuló que la respuesta PERK podría estar deteniendo la secreción de proteínas de una manera que hiciera que las células T fueran menos efectivas para combatir los tumores.

En 2019, el laboratorio de Thaxton creó células T desprovistas de PERK y transfundió estas células en huéspedes portadores de tumores y descubrió que las células T incapaces de experimentar la respuesta al estrés a través de PERK eran muy buenas para controlar el crecimiento tumoral. Mediante el uso de modelos animales, el grupo también demostró que la eficacia de las inmunoterapias utilizadas clínicamente podría aumentar mediante la adición de la inhibición de PERK, lo que demuestra aún más que PERK perjudica la inmunoterapia eficaz.

Esto llevó a su grupo a realizar experimentos para determinar si PERK en sí mismo era responsable del control deficiente de los tumores de células T o si otros actores en la vía de señalización iniciada por PERK podrían ser responsables de la inhibición de la secreción de proteínas en las células T, ya que las proteínas dentro de las células operan a través de una complicada cascada de interacciones.

El laboratorio de Thaxton descubrió que cuando se activa PERK, la modificación de una molécula llamada p-eIF2 alfa es responsable de que las células T detengan momentáneamente la síntesis de proteínas durante la respuesta al estrés. Cuando el laboratorio de Thaxton obligó a p-eIF2 alfa a cesar su función natural, las células T continuaron con la síntesis de proteínas y las células T pudieron continuar controlando el crecimiento tumoral en ratones.

« Este trabajo es parte de nuestra búsqueda para diseccionar el eje PERK para comprender el papel que desempeña este sensor de estrés en la orquestación de la función de las células T en los cánceres. Nuestro objetivo es discernir los objetivos terapéuticos más potentes dentro de la cascada PERK para desarrollar vías únicas para mejorar la inmunoterapia. eficacia », dijo Thaxton.

La investigación de Thaxton muestra que es muy posible modificar las células T genética o farmacológicamente para mejorar su capacidad para combatir las células tumorales cancerosas. Este trabajo también muestra la importancia de estudiar la biología celular básica y la bioenergética de las células en la primera línea de la terapéutica del cáncer.

« Creemos que es importante comprender, desde el punto de vista de un biólogo celular y molecular, por qué algunas inmunoterapias no funcionan tan bien como pensábamos », dijo Thaxton. « Sin embargo, hasta ahora, algunos principios básicos de biología celular y fenómenos relacionados con el comportamiento de las células en respuesta al estrés se han pasado por alto en las células inmunitarias ».

Otros autores son Brian Riesenberg, Elizabeth Hunt, Katie Hurst, Megan Tennant, Alex Andrews, Lee Leddy, David Neskey, Elizabeth Hill, Guillermo Rangel Rivera, Chrystal Paulos y Peng Gao. Los Institutos Nacionales de Salud financiaron este estudio.