La vida depende del funcionamiento preciso de varias proteínas sintetizadas en las células por los ribosomas. Este conjunto diverso de proteínas, conocido como proteoma, se mantiene gracias a la fuerte elongación de la traducción de las secuencias de aminoácidos que tiene lugar en los ribosomas. Los mecanismos de traducción que aseguran que las cadenas nacientes de polipéptidos (largas cadenas de aminoácidos) se alarguen sin desprenderse se conservan en todos los organismos vivos. Sin embargo, las tasas de elongación no son constantes. La elongación a menudo se ve interrumpida por interacciones entre polipéptidos nacientes cargados positivamente y ARN ribosomal cargado negativamente.
Los estudios han encontrado que en las células procarióticas de Escherichia coli, las cadenas peptídicas nacientes no solo interrumpen el proceso de elongación sino que también desestabilizan los ribosomas mismos. Este tipo de terminación prematura de la traducción se denomina desestabilización intrínseca del ribosoma (IRD). La evidencia muestra que la IRD fue desencadenada principalmente por péptidos nacientes con terminales N ricos en secuencias de ácido aspártico y glutámico. Dado que los mecanismos de traducción se conservan, los investigadores comenzaron a preguntarse si se podría observar un fenómeno similar en las células de los organismos eucariotas, como plantas, hongos y animales.
Recientemente, un equipo de investigadores de Japón, dirigido por el profesor Hideki Taguchi del Instituto de Tecnología de Tokio (Tokyo Tech), logró dar algunas respuestas a esta pregunta. En su estudio reciente publicado en Nature Communications, el equipo utilizó células de levadura en ciernes y un sistema de traducción libre de células reconstituido para investigar el fenómeno IRD en eucariotas. « Estudios anteriores han explorado el impacto de las secuencias de ácido aspártico y ácido glutámico en la traducción ribosómica bacteriana. Sin embargo, no hay mucho que ver con las células eucariotas. Entonces, elegimos un organismo eucariota como la levadura para investigar la terminación prematura de la traducción y si había algún mecanismo. presentes para contrarrestar el IRD », explica el Prof. Taguchi, uno de los autores correspondientes del estudio.
El equipo descubrió que, de forma similar a las bacterias, las cadenas peptídicas nacientes enriquecidas en ácido aspártico (D) o ácido glutámico (E) en sus regiones N-terminales provocaban el aborto de la traducción en las células de levadura por IRD. También encontraron que la acumulación de peptidil-tRNA inhibía el crecimiento celular en levaduras que carecían de peptidil-tRNA hidrolasa, una enzima celular esencial. « Los peptidil-tRNA producidos por IRD son escindidos por la peptidil-tRNA hidrolasa, que recicla los peptidil-tRNA fuera del complejo del ribosoma. La acumulación de estos peptidil-tRNA abortivos es tóxica, ya que la levadura que carece de la enzima no puede crecer cuando las secuencias propensas a IRD se sobreexpresan », dice el profesor Taguchi.
Sin embargo, el análisis bioinformático realizado por el equipo reveló una forma única en que las células de levadura reducen el riesgo de IRD. Descubrieron que los proteomas tenían una distribución de aminoácidos sesgada, donde el proceso de elongación de la traducción desfavorecía las secuencias de aminoácidos con corridas D/E en su región N-terminal.
Este estudio proporciona nuevos conocimientos sobre la dinámica de elongación de las células eucariotas y los mecanismos de contrarrestación existentes para reducir los defectos de traducción durante la síntesis de proteínas. « Comprender los factores que afectan el uso general de aminoácidos en los proteomas puede ayudarnos a mejorar la expresión de proteínas recombinantes. Esto es esencial para la producción de proteínas útiles que pueden tener aplicaciones clínicas e industriales », concluye el profesor Taguchi.