Los investigadores de Duke Health han identificado la causa de una enfermedad metabólica hereditaria común entre las personas con lumbee y otros nativos americanos, anulando décadas de ciencia establecida y apuntando a terapias nuevas y más efectivas.

El hallazgo, publicado en línea el 19 de abril en la revista Science Translational Medicine, rompe con las explicaciones de los libros de texto sobre cómo un tipo de proteína se descompone en el cerebro de un niño, se vuelve tóxico y conduce a problemas neurológicos potencialmente fatales.

La condición heredada se llama aciduria glutárica tipo I (GA-1), y la literatura actual describe que las sustancias tóxicas se producen en el cerebro en lugar de surgir en otro lugar y cruzar la barrera hematoencefálica.

Los tratamientos para la afección, incluida una dieta estricta baja en proteínas, tienen un éxito limitado. Hasta un tercio de los niños con la afección sufren daños neurológicos a largo plazo y algunos mueren.

Debido a que se ha demostrado que otros trastornos metabólicos descomponen las proteínas en el hígado y luego causan daño cerebral, los investigadores de Duke reabrieron la ciencia en GA-1. El trabajo fue dirigido por el autor principal Karl-Dimiter Bissig, MD, Ph.D. profesor asociado en los departamentos de Pediatría, Medicina, Ingeniería Biomédica y Farmacología y Biología del Cáncer de Duke.

Bissig y sus colegas iniciaron experimentos en ratones criados especialmente para tener GA-1. Descubrieron que los catabolitos, el residuo que deja la descomposición de un aminoácido esencial llamado lisina, se acumulan en el hígado y cruzan la barrera hematoencefálica. Esto conduce a una acumulación tóxica de ácido glutárico en el cerebro, lo que provoca daños en los nervios que afectan las habilidades motoras.

Los investigadores pudieron curar la afección en ratones con un trasplante de hígado o con la tecnología de edición de genes CRISPR. Otras terapias génicas dirigidas al hígado también podrían ser eficaces y podrían administrarse una vez en la vida.

« Los experimentos originales llevaron a la interpretación de que los catabolitos tóxicos se producían localmente en el cerebro », dijo Bissig. « Lo que demuestra nuestro trabajo es la importancia de desafiar los paradigmas, particularmente cuando hay nuevas tecnologías y enfoques de investigación disponibles ».

Bissig dijo que las medidas inadecuadas para abordar diferentes mutaciones en poblaciones específicas están generando disparidades en la salud. Las personas con ascendencia nativa americana, amish e irlandesa tienen una alta susceptibilidad a GA-1, que se puede identificar durante las pruebas de detección de recién nacidos; la variante genética común en las poblaciones de Lumbee parece causar la enfermedad más dañina.

Debido a que los estados deciden qué enfermedades se incluyen en las pruebas de detección de recién nacidos, GA-1 no se diagnostica si no forma parte del panel de detección elegido por el estado. Los exámenes de detección también podrían perderse si los bebés nacen en casa.

Si bien el diagnóstico temprano y una dieta baja en proteínas han salvado vidas, los beneficios se concentran en los niños de herencia amish e irlandesa, quienes históricamente han tenido mejor acceso a los servicios de atención médica que los nativos americanos.

« Con una mejor comprensión de esta enfermedad, ahora podemos trabajar para desarrollar tratamientos que sean más efectivos y de más fácil acceso », dijo Bissig. « Es mucho más fácil tratar el hígado que el cerebro. Ahora estamos trabajando para avanzar en terapias más eficientes y convenientes ».

Además de Bissig, los autores del estudio incluyen a Mercedes Barzi, Collin G. Johnson, Tong Chen, Ramona M. Rodriguiz, Madeline Hemmingsen, Trevor J Gonzalez, Alan Rosales, James Beasley, Cheryl K. Peck, Yunhan Ma, Ashlee R. Stiles, Timothy C. Wood, Raquel Maeso-Diaz, Anna Mae Diehl, Sarah P. Young, Jeffrey I. Everitt, William C. Wetsel, William R. Lagor, Beatrice Bissig-Choisat, Aravind Asokan y Areeg El-Gharbawy.

El estudio recibió apoyo financiero del Centro de Genética y Genómica Alice and YT Chen; el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (DK115461,

DK124477, T32DK060445); el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (HL132840, R01HL089221); y el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales (T32GM088129).