Los investigadores de la EPFL han descubierto que no es solo la densidad molecular, sino también el patrón y la rigidez estructural, lo que controla las interacciones de unin súper selectivas entre los nanomateriales y las superficies de las proteínas. El avance podría ayudar a optimizar los enfoques existentes para la prevención de virus y la detección del cáncer.

Gran parte de la biología se reduce al proceso biofísico de unión : hacer una fuerte conexión entre uno o más grupos de átomos, conocidos como ligandos, con su molécula receptora correspondiente en una superficie. Un evento vinculante es el primer proceso fundamental que permite que un virus infecte a un huésped, o la quimioterapia para combatir el cáncer. Pero las interacciones de unión, al menos, nuestra comprensión de ellas, tienen un «problema de Ricitos de oro» : muy pocos ligandos en una molécula hacen que sea imposible que se una de manera estable con el objetivo correcto, mientras que demasiados pueden provocar efectos secundarios no deseados..

«Cuando la unión se desencadena por una densidad umbral de receptores objetivo, lo llamamos unión ‘superselectiva’, que es clave para prevenir interacciones aleatorias que podrían desregular la función biológica», explica Maartje Bastings, director del Laboratorio de biomateriales programables (PBL) en la Escuela de Ingeniería. «Dado que la naturaleza normalmente no complica demasiado las cosas, queríamos saber la cantidad mínima de interacciones de unión que aún permitirían que ocurra una unión superselectiva. También nos interesaba saber si el patrón en el que se organizan las moléculas del ligando marca la diferencia en selectividad. ¡Resulta que lo hace ! »

Bastings y cuatro de sus estudiantes de doctorado publicaron recientemente un estudio en el Journal of the American Chemical Society que identifica el número de ligando óptimo para la unión superselectiva : seis. Pero también descubrieron, para su entusiasmo, que la disposición de estos ligandos (en una línea, un círculo o un triángulo, por ejemplo) también afectaba significativamente la eficacia de la unión. Han denominado al fenómeno «reconocimiento de patrones multivalentes» o MPR.

«MPR abre un conjunto completamente nuevo de hipótesis sobre cómo podría funcionar la comunicación molecular en los procesos biológicos e inmunológicos. Por ejemplo, el virus SARS-CoV-2 tiene un patrón de proteínas de pico que utiliza para unirse a las superficies celulares, y estos patrones podría ser realmente crítico cuando se trata de selectividad».

Del coronavirus al cáncer

Debido a que su estructura de doble hélice es tan precisa y bien conocida, el ADN es la molécula modelo perfecta para la investigación del PBL. Para este estudio, el equipo diseñó un disco rígido hecho completamente de ADN, donde la posición y el número de todas las moléculas del ligando se podían controlar con precisión. Después de diseñar una serie de arquitecturas de ligando-receptor para explorar cómo la densidad, la geometría y el nanoespaciado influían en la superselectividad de unión, el equipo se dio cuenta de que la rigidez era un factor clave. «Cuanto más flexible, menos preciso», resume Bastings.

«Nuestro objetivo era forjar principios de diseño de la manera más minimalista posible, de modo que cada molécula de ligando participe en la interacción de unión. Lo que ahora tenemos es una caja de herramientas realmente agradable para explotar aún más las interacciones de unión superselectivas en los sistemas biológicos».

Las aplicaciones para tal «caja de herramientas» son de gran alcance, pero Bastings ve tres usos inmediatamente valiosos. «Nos guste o no», dice, «el virus SARS-CoV-2 es actualmente un primer pensamiento cuando se trata de aplicaciones virológicas. Con los conocimientos de nuestro estudio, uno podría imaginar el desarrollo de una partícula superselectiva con patrones de ligando diseñados para unirse con el virus para prevenir la infección, o para bloquear un sitio celular para que el virus no pueda infectarlo».

Los diagnósticos y las terapias, como la quimioterapia, también podrían beneficiarse de la superselectividad, lo que podría permitir una unión más fiable con las células cancerosas, para las que se sabe que ciertas moléculas receptoras tienen una mayor densidad. En este caso, las células sanas permanecerían sin ser detectadas, reduciendo drásticamente los efectos secundarios.

Finalmente, dicha ingeniería de selectividad podría ofrecer información clave sobre interacciones complejas dentro del sistema inmunitario. «Debido a que ahora podemos jugar con precisión con los patrones de lo que sucede en los sitios de unión, podemos, en cierto sentido, ‘comunicarnos’ potencialmente con el sistema inmunológico», dice Bastings.