La depresión por estrés psicológico afecta a millones de personas en todo el mundo. Sin embargo, la mayoría de los fármacos antidepresivos existentes son lentos, propensos al desarrollo de resistencia y tienen efectos secundarios graves, lo que exige la necesidad de opciones de tratamiento más eficaces.

Se sabe que los receptores opioides delta (DOP) juegan un papel clave en el desarrollo de la depresión y enfermedades similares. Estudios previos han revelado que los agonistas de DOP (sustancias que se unen a las DOP en lugar del compuesto regular y causan el mismo efecto) tienen una eficacia mejorada y efectos secundarios más bajos que la mayoría de los medicamentos antidepresivos existentes. Estudios recientes han identificado a KNT-127 como un potente agonista de DOP con actividad antidepresiva significativa, acción rápida y efectos secundarios mínimos. Sin embargo, el mecanismo de acción subyacente no se comprende bien.

Con este fin, el Prof. Akiyoshi Saitoh, el Sr. Toshinori Yoshioka, Jr. el Prof. Asociado Daisuke Yamada y el Prof. Eri Segi-Nishida, de la Universidad de Ciencias de Tokio, junto con el Prof. Hiroshi Nagase de la Universidad de Tsukuba, establecieron para evaluar los efectos terapéuticos y preventivos de KNT-127 en un modelo de ratón con depresión. Los hallazgos de este estudio estuvieron disponibles en línea el 30 de marzo de 2023 y se publicaron en la revista Neurofarmacología el 4 de abril de 2023.

Al explicar la motivación detrás de su estudio, el profesor Saitoh explica : « Anteriormente descubrimos que los agonistas del receptor opioide delta (DOP) pueden actuar rápidamente y tener un bajo riesgo de efectos secundarios en comparación con los medicamentos existentes. Por lo tanto, hemos estado trabajando en su aplicación clínica desarrollo como una nueva estrategia de tratamiento para la depresión. En este estudio, intentamos dilucidar el mecanismo de los efectos similares a los antidepresivos de KNT-127, un agonista DOP selectivo, en un modelo de depresión en ratones ».

El eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal, la neurogénesis del hipocampo y la neuroinflamación se consideran los principales factores en los procesos que conducen al desarrollo de la depresión. Por lo tanto, comprender el efecto de KNT-127 en los parámetros anteriores fue crucial para decodificar su principio de funcionamiento subyacente.

Con este fin, el profesor Saitoh y su equipo crearon el modelo de ratón con depresión llamado estrés por derrota social vicaria crónica (cVSDS), al exponer a ratones macho de cinco semanas de edad a un estrés psicológico extremo durante 10 minutos por día, repetido durante 10 días. A continuación, se administró KNT-127 a los ratones durante (10 días) y después (28 días después) del período de estrés, para evaluar su eficacia.

Observaron que la administración prolongada de KNT-127 durante (efecto antiestrés) y después del período de estrés (efecto antidepresivo), mejoró significativamente la interacción social y los niveles de corticosterona sérica (una hormona secretada bajo estrés en ratones) en ratones cVSDS. Además, la administración de KNT-127 durante el estrés suprimió la muerte neuronal del recién nacido inducida por el estrés en el hipocampo, en lugar de aumentar la neurogénesis o la formación de nuevas neuronas. Por el contrario, cuando se administró después del estrés, KNT-127 no afectó en absoluto la tasa de supervivencia de las neuronas del recién nacido. Además, a diferencia de los antidepresivos convencionales, KNT-127 no afectó la neurogénesis incluso en condiciones libres de estrés.

El estrés psicológico aumenta el número de microglia y microglia activada en el cerebro de ratones cVSDS. Curiosamente, en ambos modelos de administración, KNT-127 suprimió la activación microglial y, por lo tanto, redujo la inflamación en el hipocampo.

En pocas palabras, durante y después del período de estrés, KNT-127 previene la inflamación neuronal y reduce la muerte neuronal del recién nacido sin afectar la formación de neuronas para ejercer efectos antiestrés y antidepresivos, respectivamente. Sin embargo, se justifica una mayor investigación para obtener mejores conocimientos sobre los agonistas de DOP y el mecanismo subyacente a sus efectos antidepresivos.

El efecto antiestrés de KNT-127 puede ofrecer beneficios adicionales para los pacientes durante el tratamiento. El Prof. Saitoh explica : « Los pacientes con depresión a menudo tienen que enfrentarse a situaciones en las que no pueden evitar entornos estresantes, incluso durante el tratamiento. Por lo tanto, creemos que el efecto antiestrés adicional durante el período de tratamiento tiene un significado clínico importante ».

El Prof. Saitoh concluye compartiendo su visión para el futuro : « Esperamos que el desarrollo clínico exitoso de los agonistas DOP amplíe enormemente las opciones para el tratamiento de la depresión en el futuro ».