Un equipo dirigido por científicos de Scripps Research ha descubierto detalles clave de un proceso de células inmunitarias que con frecuencia subyace a la inflamación excesiva en el cuerpo. Los hallazgos podrían conducir a nuevas formas de prevenir y/o tratar afecciones relacionadas con la inflamación, como la sepsis, la artritis y la enfermedad de las arterias coronarias.

En el estudio, publicado el 21 de septiembre de 2022 en Nature Communications, los investigadores demostraron que una «máquina molecular» de múltiples proteínas llamada WASH tiene un papel poderoso en la restricción de la actividad inflamatoria excesiva de los neutrófilos, células inmunitarias que son importantes en la respuesta temprana contra las infecciones.

«Nuestros hallazgos apuntan a la posibilidad de futuros tratamientos que se dirijan a esta vía regulada por WASH para inhibir la inflamación impulsada por neutrófilos y al mismo tiempo preservar la mayor parte de la eficacia antimicrobiana de los neutrófilos», dice el autor principal del estudio, Sergio Catz, PhD, profesor del Departamento de Investigación Molecular. Medicina en Scripps Research.

Los neutrófilos son los caballos de batalla del sistema inmunitario de los mamíferos y comprenden aproximadamente dos tercios de los glóbulos blancos que circulan por nuestro torrente sanguíneo. Combaten los microbios invasores envolviéndolos y digiriéndolos, y liberando una variedad de moléculas antimicrobianas a través de un proceso llamado exocitosis.

Muchas de las moléculas antimicrobianas que liberan los neutrófilos a través de la exocitosis son lo suficientemente potentes como para dañar las células sanas. Existe evidencia de que la liberación excesiva y/o crónica de estas moléculas es la base, al menos en parte, de condiciones médicas graves y tipos de lesiones tisulares, incluida la condición de infección bacteriana de la sangre conocida como sepsis, artritis, daño por «reperfusión» a las células después de la privación de oxígeno, lesiones por inhalación en los pulmones, enfermedad inflamatoria intestinal, algunos tipos de cáncer e incluso la aterosclerosis que engrosa las arterias y que conduce a ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. Sin embargo, los científicos todavía tienen mucho que aprender sobre cómo funciona este proceso de exocitosis.

En el nuevo estudio, Catz y su equipo iluminaron el importante papel que juega WASH en la exocitosis de neutrófilos. Los neutrófilos, cuando encuentran signos de infección o inflamación, generalmente responden inicialmente liberando, a través de la exocitosis, compuestos más suaves dentro de los «gránulos de gelatinasa», recintos en forma de cápsula llamados así por una de las enzimas que se encuentran dentro de ellos. Un segundo tipo de exocitosis, desencadenada secundariamente y generalmente solo por una infección o inflamación más severa, implica la liberación de «gránulos azurofílicos», llamados así porque están unidos por una mancha azul común. Las cargas azurófilas son mucho más potentes y es más probable que dañen las células de los transeúntes. El equipo demostró que WASH normalmente facilita la respuesta inicial de los gránulos de gelatinasa, que incluye la liberación de compuestos que ayudan a los neutrófilos a adherirse y moverse alrededor de superficies como las paredes de los vasos sanguíneos. Al mismo tiempo, WASH normalmente restringe la liberación de cargamentos de gránulos azurofílicos tóxicos.

En experimentos, los neutrófilos sin WASH liberaron cantidades excesivas de gránulos azurofílicos. Los ratones con estos neutrófilos tenían niveles sanguíneos de moléculas azurófilas tóxicas que normalmente se encuentran en casos de inflamación sistémica dañina. La tasa de mortalidad de tales ratones cuando experimentaron una condición similar a la sepsis experimental fue más del triple que la de los ratones normales.

«WASH parece ser un interruptor molecular importante que controla las respuestas de los neutrófilos a la infección y la inflamación al regular la liberación de estos dos tipos de cargas antimicrobianas», dice Catz. «Cuando WASH es disfuncional, es probable que el resultado sea una inflamación excesiva y crónica».

«En este estudio, utilizando enfoques de biología celular de última generación, revelamos cómo los neutrófilos controlan su respuesta oportuna a través de la exocitosis secuencial, y hemos identificado un sistema molecular que actúa como guardián de este proceso», agrega Catz.

Catz y sus colegas continúan estudiando WASH y otras moléculas involucradas en la exocitosis de neutrófilos, con el objetivo de encontrar moléculas de fármacos candidatas que puedan amortiguar la exocitosis excesiva de gránulos azurófilos (para tratar afecciones inflamatorias) sin afectar las funciones de los neutrófilos como primeros respondedores inmunitarios.

Los coprimeros autores del estudio fueron la científica sénior Jennifer Johnson, PhD, y los investigadores postdoctorales Elsa Meneses-Salas PhD y Mahalakshmi Ramadass, PhD, todos miembros del laboratorio Catz durante el estudio.

La investigación fue financiada en parte por los Institutos Nacionales de Salud (P01HL152958, R01HL088256, R01AR070837, R01DK110162).