Cuando una célula se divide, retiene información sobre cómo crecer e instrucciones sobre qué tipo de célula debe convertirse. Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital han adquirido una nueva comprensión de cómo pueden funcionar estos procesos, revelando un papel previamente no apreciado para el complejo de remodelación de la cromatina SWI/SNF. El estudio fue publicado hoy en Nature.
Cuando una célula se diferencia, las células madre (las primeras células que se desarrollan) experimentan cambios que las transforman en un tipo diferente de célula, por lo general una con una función más especializada (como una célula de la piel o del músculo). A medida que las células se dividen, deben conservar la « memoria » de su estado de diferenciación actual para transferir la identidad adecuada a las células hijas.
La cromatina es un complejo de ADN y proteína fuertemente compactado dentro de las células. La cromatina debe relajarse para activar y desactivar los genes en procesos estrechamente regulados. Los complejos SWI/SNF controlan la identidad de una célula durante la diferenciación cambiando la arquitectura de la cromatina para regular la expresión génica. Sin embargo, se desconocía si los complejos SWI/SNF contribuyen a la memoria de la identidad celular durante la división celular.
Los cánceres a menudo portan mutaciones que afectan el complejo de remodelación de la cromatina SWI/SNF. Un ejemplo es la pérdida de la subunidad central SMARCB1. Otros estudios también han relacionado las mutaciones en el complejo con trastornos del neurodesarrollo. En este estudio, los científicos de St. Jude han descubierto cómo las subunidades de SWI/SNF actúan como « marcadores » durante la mitosis para salvaguardar la identidad celular durante la división. El trabajo destaca la importancia de las subunidades centrales de SWI/SNF SMARCE1 y SMARCB1 y sus funciones en el proceso.
« Este trabajo proporciona una comprensión de un nuevo componente de la memoria mitótica, así como también proporciona pistas sobre por qué una mutación de esta subunidad del complejo SWI/SNF interrumpiría la memoria de lo que una célula debería estar haciendo normalmente y permitiría que entre en un estado canceroso. ”, dijo el autor principal Charles WM Roberts, MD, Ph.D. vicepresidente ejecutivo y director del St. Jude Comprehensive Cancer Center.
Las subunidades SWI/SNF ayudan a las células a « recordar »
Anteriormente, los investigadores creían que la subunidad enzimáticamente activa del complejo SWI/SNF no estaba unida al ADN en la mitosis, por lo que los científicos supusieron que los complejos SWI/SNF no tenían ninguna función durante la mitosis. Al lanzar este estudio, Roberts se preguntó : « Si una parte de este complejo está mutada, ¿cómo puede una célula cancerosa recordar que es una célula cancerosa que sale del otro lado de la mitosis? ¿Cuál es el mecanismo de memoria que sostiene a la célula cancerosa? ».
Sorprendentemente, el equipo de Roberts descubrió que dos subunidades individuales de los complejos SWI/SNF, pero no el resto del complejo, se unen al ADN mitótico. Luego demostraron que se requiere la unión de SMARCE1 y SMARCB1 para la reactivación adecuada de los genes unidos después de la mitosis.
Otros experimentos, que eliminaron SMARCE1 durante la mitosis, encontraron que la pérdida de SMARCE1 interrumpe la expresión génica, afecta la capacidad de algunos otros « marcadores » para unirse a sus objetivos y provoca una diferenciación neural anormal. Estos hallazgos sugieren que SMARCE1 juega un papel de marcador mitótico y es esencial para la retención de la programación de diferenciación adecuada durante la mitosis.
« En una célula normal, SMARCB1 se uniría en la mitosis para marcar los genes que deberían activarse después de que la célula se divida », dijo Roberts. « Pero SMARCB1 se elimina en casi todos los casos de un tipo de cáncer altamente letal que afecta a los niños pequeños llamados tumores rabdoides. En consecuencia, los genes de identidad celular no se activan inmediatamente después de que una célula se divide. Este puede ser un componente clave que permite que las células permanezcan en un estado canceroso, ya que no logran activar los genes que normalmente los ayudan a diferenciarse ».
Implicaciones más allá del cáncer pediátrico
El trabajo anterior mostró que las anomalías de la subunidad SWI/SNF existen en aproximadamente el 20% de todos los cánceres. Además, la investigación ha identificado mutaciones de la subunidad SWI/SNF en varios tipos de enfermedades del neurodesarrollo.
« La historia ha demostrado que los genes que mutan en los cánceres de aparición más temprana, en bebés y niños pequeños, a menudo son un poco como un ‘canario en una mina de carbón’ para principios más amplios en el cáncer ». dijo Roberts. « De hecho, aunque fueron los estudios de tumores rabdoides en niños pequeños los que vincularon por primera vez los complejos SWI/SNF con el cáncer, ahora sabemos que los genes que codifican las subunidades de los complejos SWI/SNF están mutados en el 20 % de todos los cánceres. El estudio de los tumores rabdoides, por lo tanto. no solo proporciona información sobre estos cánceres a menudo fatales de los niños pequeños, sino que es bastante informativo sobre muchos tipos de cáncer ».
« A diferencia de los cánceres de adultos, en los que muchos genes están mutados y es más difícil determinar qué hace una sola anomalía, aquí tenemos un cáncer impulsado por solo esta mutación », agregó Roberts. « Es un hermoso modelo para comprender cómo funcionan estos procesos y luego comenzar a aprovechar esa comprensión también en los cánceres de adultos ».
Autores y financiación
El coautor principal y coautor correspondiente del estudio es Zhexin Zhu, anteriormente del Departamento de Oncología de St. Jude. El otro coautor es Xiaolong Chen, del Departamento de Biología Computacional de St. Jude. Otros autores son Ao Guo, Trishabelle Manzano, Patrick Walsh, Kendall Wills, Rebecca Halliburton, Sandi Radko-Juettner, Raymond Carter, Janet Partridge, Douglas Green y Jinghui Zhang de St. Jude.
El trabajo fue parte del Consorcio de Investigación Colaborativa de St. Jude sobre la Regulación de la Cromatina en el Cáncer Pediátrico. A través de la colaboración, los investigadores de diferentes instituciones realizan investigaciones que requieren la experiencia de científicos con diversas especialidades, agilizando y acelerando el progreso.
El estudio también recibió el apoyo de los Institutos Nacionales de la Salud (R01CA216391, R01 AI123322), la Subvención de Apoyo al Centro del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (CCSG 2 P30 CA021765), subvenciones del NCI (R01CA113794 y R01CA172152), CURE AT/RT Now, Fundación Garret B. Smith, el Premio del Servicio Nacional de Investigación Ruth L. Kirschstein (F31 CA261150) y ALSAC, la organización de recaudación de fondos y concientización de St. Jude.