Se ha desvelado toda la ruta biosintética de la actinopiridazona, lo que revela que un paso de formación de anillos mediado por una proteína transportadora sin precedentes es clave para su síntesis.

Los compuestos cíclicos que contienen enlaces nitrógeno-nitrógeno, como pirazol, triazol, piridazina y muchos otros, son componentes fundamentales para una variedad de compuestos medicinales, tanto naturales como sintéticos. La biosíntesis de algunos de estos compuestos depende de la formación de enlaces simples nitrógeno-nitrógeno (NN) entre aminoácidos. Sin embargo, los mecanismos por los que es posible una diversidad de compuestos son poco conocidos.

El Dr. Kenichi Matsuda y el profesor Toshiyuki Wakimoto de la Universidad de Hokkaido dirigieron un equipo para dilucidar la ruta biosintética de la actinopiridazinona, un compuesto cíclico que contiene un enlace NN que es un andamio importante para las drogas sintéticas. Sus hallazgos fueron publicados en la revista Angewandte Chemie International Edition.

« La actinopiridazinona es producida por Streptomyces, un género de bacterias que es la fuente de la mayoría de los antibióticos de origen natural », explica Wakimoto. « Es el primer compuesto natural que se sabe que posee un anillo de dihidropiridazinona. Este anillo también se conoce como ‘núcleo maravilloso’, ya que se ha estudiado ampliamente como precursor de una amplia gama de fármacos ».

En un trabajo anterior, el equipo usó la bioinformática para identificar un grupo de secuencias de genes que están potencialmente involucradas en la biosíntesis de productos naturales que contienen enlaces NN y, a partir de estas secuencias genómicas, descubrieron la nueva clase de compuestos llamados actinopiradizonas. Con una serie de experimentos genéticos y bioquímicos, también pudieron revelar los primeros pasos en el camino; en este estudio, se centraron en comprender cómo se forma el anillo de dihidropiridazona.

El grupo de genes apy es el grupo de genes biosintéticos asociado con la síntesis de actinopiradizona. Contiene 17 genes potenciales; Los estudios de eliminación indicaron que diez de estos (apy1, apy2, apy3, apy4, apy6, apy8, apy9, apy10, apy11 y apy13) eran necesarios para la síntesis de actinopiradizona. Los análisis bioquímicos de los knockouts permitieron al equipo deducir que Apy3, una sintetasa/ligasa dependiente de AMP, Apy4, una serina hidrolasa, y Apy6, una fusión de proteína transportadora y rodanasa, eran las proteínas clave responsables de la formación del anillo de dihidropiridazona.

« Apy6 funciona como una molécula portadora y Apy3 carga el compuesto intermedio en Apy6 », explica Matsuda. « Apy4 luego cataliza la eliminación de un grupo acetilo (-COCH3); la molécula resultante es inestable y reacciona espontáneamente para formar un anillo de dihidropiridazona. La característica más notable de la biosíntesis de actinopiridazona es la maquinaria sin precedentes mediada por proteínas transportadoras para la formación de dihidropiridazinona ».

Matsuda dijo que este estudio es la primera descripción de la vía biosintética de la actinopiradizona, y es solo el segundo estudio que informa sobre la biosíntesis dependiente de enzimas de una estructura de anillo que contiene un enlace NN. El primero de estos compuestos es el ácido piperácico, cuyas rutas biosintéticas no tienen ninguna relación; por lo tanto, este estudio también ha destacado que las vías biosintéticas de los compuestos cíclicos que contienen enlaces NN son muy diversas.