Es una buena noticia, una mala noticia. Los pacientes cuyos tumores cerebrales tienen una enzima mutada llamada IDH1 suelen vivir más que aquellos sin la mutación. Pero incluso si estos tumores son inicialmente menos agresivos, siempre regresan. Una razón clave : los tumores son resistentes al tratamiento con radiación y son invasivos.

En un nuevo estudio, investigadores del Centro de Cáncer Rogel de la Universidad de Michigan descubrieron un gen que se sobreexpresa en IDH1 mutado. Los estudios en células humanas y un nuevo modelo de ratón muestran que este gen, llamado ZMYND8, desempeña un papel fundamental en la resistencia a la radiacin. Cuando derribaron el gen, las células de glioma respondieron al tratamiento con radiación.

« Estos tumores casi siempre recurren, y cuando lo hacen, los tumores son mucho más agresivos. Este hallazgo nos brinda una nueva vía terapéutica para tratar a estos pacientes. Es un objetivo terapéutico novedoso y muy prometedor », dijo Maria G. Castro, Ph. D. RC Schneider Profesor Colegiado de Neurocirugía en Michigan Medicine. Castro es el autor principal del estudio, publicado en Clinical Cancer Research, una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer.

Los investigadores utilizaron dos cultivos celulares obtenidos de biopsias quirúrgicas de pacientes con glioma IDH1 mutado. Las células se trataron con un inhibidor diseñado para bloquear un metabolito producido por el IDH1 mutado. A partir de ahí, examinaron el ARN y encontraron un gen llamado ZMYND8.

« Después de tratar con el inhibidor de mIDH1, encontramos que este gen, ZMYND8, estaba significativamente regulado a la baja. Está sobreexpresado en células de glioma IDH1 mutantes, pero cuando se tratan las células con un inhibidor, la expresión de la proteína ZMYND8 disminuye. Y cuando este gen disminuye, las células se vuelven radiosensibles », dijo el primer autor del estudio, Stephen V. Carney, estudiante graduado de Biología del Cáncer en el Laboratorio Castro/Lowenstein.

Se sabe que ZMYND8 es un regulador de la respuesta al daño del ADN. La radioterapia funciona dañando el ADN. Cuando la expresión de la proteína ZMYND8 es alta, los investigadores observaron resistencia a la radiación. Cuando se eliminó ZMYND8, la radiación provocó daños en el ADN y aumentó la muerte de las células del glioma.

Los investigadores también desarrollaron un nuevo modelo de ratón de glioma IDH1 mutado, que confirmó que la eliminación de ZMYND8 sensibilizó a los tumores a la radioterapia, lo que condujo a una mayor supervivencia.

« ZMYND8 contribuye a la supervivencia del glioma IDH1 mutante en respuesta a la radiación. Nuestro estudio muestra que ahora tenemos una nueva forma de tratar estos tumores mediante el uso de terapias basadas en ARNm en las que podemos regular a la baja la expresión de ZMYND8 para hacer que las células sean radiosensibles. « , dijo el autor del estudio, Pedro R. Lowenstein, MD, Ph.D. profesor colegiado de neurocirugía Richard C. Schneider en Michigan Medicine.

Los investigadores también combinaron la eliminación de ZMYND8 con otros medicamentos contra el cáncer, como los inhibidores de PARP y HDAC. Descubrieron que estos otros medicamentos tenían sinergia para hacer que las células respondieran mejor a la radiación, lo que sugiere un potencial para la terapia de combinación para pacientes con glioma IDH1 mutante.

Se necesita más investigación, pero Castro prevé trabajar con colegas del Instituto de Biointerfaces de la UM para diseñar inhibidores basados ​​en ARN para atacar ZMYND8, que podrían administrarse utilizando nanopartículas especialmente diseñadas para cruzar la desafiante barrera hematoencefálica. Es una técnica que ya han probado en investigaciones anteriores.

Autores adicionales: Kaushik Banerjee, Anzar Mujeeb, Brandon Zhu, Santiago Haase, Maria L. Varela, Padma Kadiyala, Claire E. Tronrud, Ziwen Zhu, Devarshi Mukherji, Preethi Gorla, Yilun Sun, Rebecca Tagett, Felipe J. Nunez, Maowu Luo, Weibo Luo, Mats Ljungman, Yayuan Liu, Ziyun Xia, Anna Schwendeman, Tingting Qin, Maureen A. Sartor, Joseph F. Costello, Daniel P. Cahill

El financiamiento para este trabajo proviene de las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud R37-NS094804, R01-NS105556, R01-NS122536, R01-NS122165, R01-NS124167, R21-NS123879, R01-NS076991, R01-NS082311, R01-NS096751, R023-4, R01-CA243916, T32-CA009676, PA18-906, Pediatric Brain Tumor Foundation, Leah’s Happy Hearts Foundation, Ian’s Friends Foundation, Chad Tough Foundation, Smiles for Sophie Forever Foundation.

Este trabajo fue respaldado por estos recursos compartidos del Rogel Cancer Center : ciencia de datos del cáncer, irradiación experimental, citometría de flujo, imágenes moleculares preclínicas, análisis espacial de células individuales, tejido y patología molecular.