Los inhibidores de la tirosina quinasa son un tipo de medicamento dirigido contra el cáncer que puede atacar tipos específicos de células cancerosas y evitar que se multipliquen. Aunque estos inhibidores, llamados TKI, pueden ser muy útiles para combatir ciertos tipos de cáncer, también causan efectos secundarios inflamatorios graves que limitan su uso. Un equipo de investigación japonés ha descubierto el mecanismo subyacente que provoca esta inflamación.
« Este estudio reveló el mecanismo subyacente por el cual los TKI causan inflamación y, por lo tanto, proporciona la base molecular que es esencial para superar los efectos secundarios inflamatorios », dijo Atsushi Matsuzawa, profesor del Laboratorio de Química de la Salud de la Escuela de Graduados de Farmacéutica. Ciencias, Universidad de Tohoku.
Los hallazgos del equipo se publicaron en The Journal of Immunology el 6 de febrero de 2023.
Estos TKI son medicamentos anticancerosos esenciales. Sin embargo, el uso de TKI con frecuencia inicia la inflamación en el cuerpo, como la neumonitis intersticial por enfermedad pulmonar. De sus estudios anteriores, el equipo había aprendido que un TKI representativo llamado Gefitinib (GF) causa inflamación pulmonar. GF es un medicamento útil contra el cáncer que se usa para tratar ciertos tipos de cáncer de mama, pulmón y otros tipos de cáncer. Actúa dirigiéndose a los receptores del factor de crecimiento epidérmico. Cuando el GF se usa para tratar el cáncer, también puede causar inflamación en los pulmones del paciente, a través del inflamasoma NLRP3. El inflamasoma NLRP3 es parte del sistema inmunológico del cuerpo y juega un papel importante en la inmunidad innata. Pero cuando el inflamasoma NLRP3 se activa incorrectamente, puede contribuir al desarrollo de una amplia gama de enfermedades inflamatorias.
Hasta ahora, los científicos no han entendido completamente por qué se activa el inflamasoma NLRP3, pero la evidencia parece apuntar a una disfunción mitocondrial. Cuando las mitocondrias están saludables, funcionan como baterías, produciendo energía en las células del cuerpo. La disfunción mitocondrial ocurre cuando las mitocondrias no funcionan como deberían debido a una enfermedad. En su estudio anterior, el equipo aprendió que el GF activó el inflamasoma NLRP3 a través del daño mitocondrial que condujo a la neumonitis intersticial en los pacientes. Sin embargo, no habían entendido cómo GF inicia el daño mitocondrial y si otros TKI también compartían este mecanismo.
Para realizar su estudio, el equipo observó las tirosina quinasas, esas enzimas que funcionan como una especie de interruptor de « encendido » y « apagado » en muchas de las funciones de las células. Estudiaron específicamente las quinasas de la familia Src, llamadas SFK. Las SFK son tirosina cinasas no receptoras que regulan muchos procesos celulares. Hay 11 tipos de SFK en el genoma humano. Algunas de estas SFK se encuentran en las mitocondrias y juegan un papel esencial en la función de las mitocondrias. El equipo descubrió que todos los TKI que probaron inhiben la actividad quinasa de los SKF en las mitocondrias, que es responsable del inflamasoma NLRP3.
El análisis exhaustivo del equipo de los TKI que probaron reveló que estos TKI actúan como poderosos agonistas. Además, el equipo observó actividad fuera del objetivo que podría contribuir a los efectos secundarios. « Como hallazgo importante, todos los TKI que probamos comparten una actividad común fuera del objetivo contra las SFK mitocondriales. Por lo tanto, bloquear el acceso de los TKI a las mitocondrias es una buena manera de prevenir la inflamación », dijo Matsuzawa. También notaron que los otros TKI que no afectan la actividad de las SFK mitocondriales pueden superar los efectos secundarios inflamatorios. Como otro enfoque, cuando se desarrollan inhibidores efectivos del inflamasoma NLRP3, la administración de los TKI al mismo tiempo que los inhibidores de NLRP3 puede contrarrestar los efectos secundarios. Los resultados del equipo brindan información sobre la importancia tanto biológica como clínica del inflamasoma NLRP3 y las SFK.
De cara al futuro, el siguiente paso del equipo es proponer un nuevo enfoque para evitar los efectos secundarios inflamatorios de los TKI. Esperan liderar el desarrollo de nuevos TKI que no inicien la inflamación.
El equipo de investigación incluye a Yuto Sekiguchi, Saya Takano, Takuya Noguchi, Tomohiro Kagi, Ryuto Komatsu, Maoko Tan, Yusuke Hirata y Atsushi Matsuzawa del Laboratorio de Química de la Salud, Escuela de Posgrado en Ciencias Farmacéuticas, Universidad de Tohoku, Japón.