Cuando las células copian el ADN para producir transcritos de ARN, incluyen solo algunos fragmentos de material genético conocidos como exones y desechan el resto. El producto resultante es una molécula de ARN completamente madura, que puede usarse como molde para construir una proteína.

Los organismos vivos utilizan empalmes alternativos para permitir funciones complejas. Diferentes tipos de células en diferentes tipos de tejidos producen diferentes transcritos de ARN del mismo gen. Comprender cómo funciona este proceso proporciona nuevas pistas sobre el desarrollo humano, la salud y la enfermedad y allana el camino para nuevos objetivos diagnósticos y terapéuticos.

En los últimos años, los investigadores han descubierto microexones, un tipo de secuencia de ADN que codifica proteínas. Con solo tres a 27 nucleótidos de largo, los microexones son mucho más cortos que el exón promedio, cuyo tamaño promedio es de alrededor de 150 nucleótidos. La existencia de microexones en muchas especies diferentes, desde moscas hasta mamíferos, sugiere que tienen una función importante porque han sido conservados por selección natural durante cientos de millones de años.

En los seres humanos, la mayoría de los microexones se encuentran exclusivamente en las células neuronales, donde los diminutos fragmentos de genes ejercen un papel importante. Por ejemplo, estudios recientes muestran que son cruciales para el desarrollo de fotorreceptores, un tipo especializado de neurona en la retina. La investigación también ha demostrado que las alteraciones en la actividad del microexón son comunes en los cerebros autistas, lo que sugiere que los pequeños fragmentos de genes juegan un papel importante en las características clínicas de la condición.

« Un microexón es un fragmento corto de ADN que codifica algunos aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas. Aunque no conocemos los mecanismos exactos de acción involucrados, incluir o excluir solo un puñado de estos aminoácidos durante el empalme esculpe el superficies de proteínas de una manera muy precisa. Por lo tanto, el empalme de microexones puede verse como una forma de realizar una microcirugía de proteínas en el sistema nervioso, modificando cómo interactúan con otras moléculas en las sinapsis altamente especializadas de las neuronas », explica el profesor de investigación ICREA Dr. Manuel Irimia, investigador del Centro de Regulación Genómica (CRG) que explora el papel funcional de los microexones.

Un equipo de investigación dirigido por la Dra. Irimia y el profesor de investigación ICREA Juan Valcárcel en el CRG ha descubierto ahora que los microexones también se encuentran en otro tipo de células que llevan a cabo funciones altamente especializadas dentro de tejidos y órganos complejos: las células endocrinas del páncreas. El empalme de microexones prevalece en los islotes pancreáticos, tejidos que albergan células beta que producen la hormona insulina. Los hallazgos se publican hoy en la revista Nature Metabolism.

Los investigadores se encontraron con el descubrimiento mientras estudiaban el papel del empalme alternativo en la biología de los islotes pancreáticos y el mantenimiento de los niveles de azúcar en la sangre. Estudiaron datos de secuencias de ARN de diferentes tejidos humanos y de roedores, buscando específicamente exones que se empalman de manera diferencial en los islotes pancreáticos en comparación con otros tejidos.

Los datos revelaron que la mitad de los exones específicamente enriquecidos en los islotes pancreáticos eran microexones, casi todos los cuales también se encontraron en las células neuronales. El hallazgo está en línea con la idea de que las células de los islotes pancreáticos han evolucionado tomando prestados mecanismos reguladores de las células neuronales.

De los más de cien microexones de los islotes pancreáticos encontrados, la mayoría se ubicaron en genes críticos para la secreción de insulina o relacionados con el riesgo de diabetes tipo 2. La investigación también reveló que la inclusión de microexones en las transcripciones de ARN estaba controlada por SRRM3, una proteína que se une a las moléculas de ARN y está codificada por el gen SRRM3. Los autores del estudio demostraron que los niveles altos de azúcar en sangre inducían tanto la expresión de SRRM3 como la inclusión de microexones, lo que sugiere la posibilidad de que la regulación del empalme de microexones pueda desempeñar un papel en el mantenimiento de los niveles de azúcar en sangre.

Para comprender mejor el impacto de los microexones de los islotes, los investigadores llevaron a cabo varios experimentos funcionales utilizando células beta humanas cultivadas en el laboratorio, así como experimentos in vivo y ex vivo con ratones que carecían del gen SRRM3.

Descubrieron que el agotamiento de SRRM3 o la represión de microexones individuales conducen a una secreción deficiente de insulina en las células beta. En ratones, las alteraciones en el empalme de microexones cambiaron la forma de los islotes pancreáticos, lo que finalmente impactó en la liberación de insulina.

Los investigadores se asociaron con el grupo de investigación del Dr. Jorge Ferrer, también en el CRG, para estudiar datos genéticos y de transcripción de ARN de personas diabéticas y no diabéticas y explorar posibles vínculos entre los microexones y los trastornos metabólicos humanos. Descubrieron que las variantes genéticas que afectan la inclusión de microexón están vinculadas a variaciones en los niveles de azúcar en sangre en ayunas y también al riesgo de diabetes tipo 2. También encontraron que los pacientes con diabetes tipo 2 tienen niveles más bajos de microexones en sus islotes pancreáticos.

Los hallazgos del estudio allanan el camino para explorar nuevas estrategias terapéuticas para tratar la diabetes mediante la modulación del empalme. « Aquí mostramos que los microexones de los islotes juegan un papel importante en la función de los islotes y la homeostasis de la glucosa, lo que podría contribuir a la predisposición a la diabetes tipo 2. Por esta razón, los microexones pueden representar objetivos terapéuticos ideales para tratar las células beta disfuncionales en la diabetes tipo 2 », explica el Dr. Jonas Juan Mateu, primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el CRG.

« Hay disponible una amplia gama de moduladores de empalme para tratar una variedad de enfermedades humanas. Cuando comencé a estudiar el empalme en los islotes pancreáticos hace ocho años, quería averiguar si los moduladores de empalme existentes podrían reutilizarse para la diabetes. Creo que estamos un paso más cerca de eso”, añade el Dr. Juan Mateu.

Si bien el trabajo muestra que los microexones son nuevos actores importantes en la biología de los islotes pancreáticos, se necesitará más trabajo para determinar su impacto preciso durante el desarrollo del tejido. Los investigadores también carecen de una visión mecánica sobre cómo cada microexón individual altera la función de la proteína y afecta las vías clave en las células de los islotes. Comprender esto arrojará luz sobre su papel fisiológico exacto en la diabetes y otras enfermedades metabólicas relacionadas con los islotes pancreáticos.

El estudio se suma a un creciente cuerpo de evidencia de que los microexones juegan un papel crucial en el desarrollo humano, la salud y la enfermedad. « Menos de 10 años después de que informamos por primera vez sobre su existencia, estamos viendo cómo los microexones son elementos clave que modifican cómo las proteínas interactúan entre sí en células con funciones que requieren un alto grado de especialización, como la liberación de neurotransmisores o insulina y la transducción de luz ». « , explica la Dra. Irimia.

“En consecuencia, esperamos que las mutaciones en los microexones den lugar a enfermedades cuyas causas genéticas aún no conocemos. Estamos comenzando a buscar estas mutaciones en pacientes con trastornos metabólicos y del neurodesarrollo, así como retinopatías, para luego idear posibles intervenciones para tratarlas. « , concluye.

Los hallazgos fueron realizados por un equipo liderado por los profesores de investigación ICREA Manuel Irimia y Juan Valcárcel, líderes de grupo en los programas de investigación de Biología de Sistemas y Biología Sintética y Biología del Genoma en el Centro de Regulación Genómica. Entre los colaboradores se encuentra el Dr. Jorge Ferrer, Coordinador del programa de Biología Computacional y Genómica de la Salud en el CRG y Group Leader en CIBERDEM.

Los hallazgos fueron apoyados a través de una beca de Investigación en Salud de la Fundación « La Caixa », el Consejo Europeo de Investigación (ERC), las Becas Postdoctorales Europeas Marie Skłodowska-Curie de la UE, la Fundación Europea para el Estudio de la Diabetes (EFSD) y Lilly European Diabetes. Programa de Investigación.