Las infames proteínas de punta en la superficie del SARS-CoV-2 lo ayudan a unirse y entrar en las células humanas. Debido a su importante papel en la propagación de la infección, estas proteínas espigas son uno de los principales objetivos de las vacunas y los tratamientos contra la COVID-19. Pero esos remedios pierden efectividad gradualmente cuando mutan ciertos segmentos de las proteínas de la espiga. Ahora, los investigadores informan en ACS Central Science que han descubierto pequeñas moléculas que se dirigen con éxito a otros segmentos que mutan menos.
Las proteínas de pico cambian de forma cuando atacan una célula. En su estructura « abierta », exponen una sección conocida como dominio de unión al receptor (RBD) para que pueda unirse a la proteína ACE2 en las células humanas. En la estructura « cerrada », este segmento RBD está metido dentro de la proteína espiga y no puede unirse a las células humanas. Los anticuerpos contenidos en algunas terapias de COVID-19 o estimulados por vacunas o infecciones se dirigen al dominio RBD para que no pueda unirse a ACE2. Sin embargo, algunas variantes emergentes del coronavirus contienen mutaciones en el fragmento RBD. Eso significa que las vacunas y las terapias con anticuerpos diseñadas para atacar ese fragmento podrían volverse menos efectivas a medida que el virus muta.
Para solucionar este problema, se podrían abordar otras partes menos propensas a la mutación de la proteína espiga. Una posibilidad es un bolsillo en la proteína espiga que se ha denominado el talón de Aquiles del virus. Cuando esta grieta está ocupada por ácidos grasos libres (FFA) o algunos otros compuestos, la proteína permanece bloqueada en su configuración cerrada e inofensiva. Sin embargo, esos compuestos no son tratamientos adecuados porque no son estables o se unen débilmente. Entonces, Jianhui Huang, Niu Huang y sus colegas decidieron buscar otros tratamientos potenciales que carezcan de estos defectos.
Mediante el uso de modelos informáticos, el equipo evaluó una biblioteca de moléculas pequeñas, en busca de aquellas que pudieran deslizarse en este bolsillo y adherirse firmemente a la proteína espiga, manteniéndola en su forma cerrada. Luego, los investigadores utilizaron resonancia de plasmones superficiales y otras técnicas para evaluar análogos de estas moléculas para mejorar la unión y la solubilidad. Los compuestos resultantes, que pueden unirse a las proteínas de pico del coronavirus original, así como a la variante omicron BA.4, podrían servir como punto de partida para desarrollar tratamientos de amplio espectro para el COVID-19, dice el equipo.
Los autores agradecen el apoyo de la Comisión Municipal de Ciencia y Tecnología de Beijing y la Universidad de Tsinghua.