El glioblastoma (GBM) es un tumor cerebral de grado IV de la OMS con un pronóstico sombrío. Aunque la radioquimioterapia posquirúrgica combinada con temozolomida es la línea estándar de tratamiento, las células GBM que sobreviven a la radioterapia contribuyen a la progresión y recurrencia del tumor de manera aún más agresiva. Los investigadores ahora han revelado el mecanismo de radiorresistencia en las células GBM, identificando objetivos terapéuticos para superar la radiorresistencia. Además, el equipo ha descubierto un fármaco clínico que sensibiliza las células GBM a la radioterapia y podría sustituir a la temozolomida.
La radioterapia posquirúrgica y la temozolomida, un fármaco quimioterapéutico, que se dirige a la división posterior de las células, es el estándar de atención actual para el glioblastoma (GBM), el tumor primario más frecuente y letal del sistema nervioso central. Una forma agresiva de tumor cerebral, GBM es altamente resistente a las terapias actuales con alta mortalidad y recurrencia frecuente. Además, las células GBM son altamente radiorresistentes y contribuyen a la progresión y recurrencia del tumor de manera aún más agresiva cuando sobreviven a la radioterapia. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de revisar la estrategia de tratamiento estándar y desarrollar una nueva terapia para superar la radiorresistencia de las células GBM.
Con este fin, un equipo de investigadores de Corea y EE. UU. dirigido por el profesor BuHyun Youn de la Universidad Nacional de Pusan en Corea ahora ha revelado un mecanismo plausible que subyace a la radiorresistencia de las células GBM que involucra la regulación de un estado estable interno de lípidos dentro de las células, conocido como « homeostasis de lípidos ». « En pocas palabras, las células GBM radiorresistentes prefieren almacenar ácidos grasos en lugar de utilizarlos como fuente de energía para reducir las especies de oxígeno reactivo mitocondrial que pueden causar daño a su ADN, ARN y proteínas y, a su vez, la muerte celular. « , explica el profesor Youn.
En su estudio publicado en Cell Reports Medicine, los investigadores derivaron células madre de GBM de pacientes y establecieron células radiorresistentes para su investigación. Demostraron que la diacilglicerol quinasa B (DGKB), un regulador del nivel intracelular de diacilglicerol (DAG), se suprimió significativamente en las células GBM radiorresistentes. Esto, a su vez, aumentó la acumulación de DAG y disminuyó la oxidación de ácidos grasos, reduciendo la lipotoxicidad mitocondrial (acumulación dañina de lípidos en tejidos no adiposos) en las células GBM y contribuyendo a su radiorresistencia. Además, el equipo demostró que la radiación ionizante indujo un aumento en el nivel de diacilglicerol aciltransferasa 1 (DGAT1), una enzima que cataliza la formación de triglicéridos a partir de DAG.
Armados con esta comprensión, los investigadores demostraron además que la inhibición genética de DGAT1 suprime la radiorresistencia. Además, descubrieron que la cladribina, un fármaco clínico, activa la DGKB e inhibe la DGAT1. Esta acción sensibilizó a las células GBM a la radioterapia tanto in vitro como in vivo (en modelos de ratón).
« Nuestra investigación ha revelado que la cladribina es un radiosensibilizador para el tratamiento de GBM mediante la reutilización de fármacos, lo que puede ofrecer múltiples ventajas », dice el profesor Youn. « Como medicamento oral aprobado por la FDA, los efectos secundarios de la cladribina son bastante manejables y su farmacocinética ha sido bien evaluada. Además, el período de prueba clínica será considerablemente más corto que el requerido para el desarrollo de nuevos medicamentos. En este sentido, la cladribina podría convertirse en un futuro tratamiento estándar para GBM ».
En conjunto, este estudio demuestra que DGKB y DGAT1 son objetivos terapéuticos potenciales para superar la radiorresistencia de GBM. Además, medicamentos como la cladribina podrían potencialmente reemplazar las opciones de tratamiento existentes con una estrategia nueva y más efectiva.