La investigación de los expertos del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center reveló un tipo de ARN, anteriormente considerado « basura », que puede ayudar a los médicos a distinguir y tratar a un subgrupo de pacientes con meduloblastoma.

El meduloblastoma es el tumor cerebral maligno más común en los niños y representa aproximadamente el 20 % de todos los cánceres cerebrales pediátricos. Se han identificado cuatro grupos de meduloblastomas, y uno se denomina erizo sónico (SHH) debido a la apariencia puntiaguda similar a un erizo de las moscas de la fruta a las que les falta el gen.

« Hemos identificado una nueva molécula que es específica para el grupo erizo sónico de los meduloblastomas. Creemos que esta molécula es importante para la detección temprana y nos gustaría usar este marcador molecular como diana terapéutica », dice el autor principal del estudio, Ranjan Perera. Ph.D. director del Centro de Biología del ARN y científico sénior del Instituto de Cáncer y Trastornos Sanguíneos del Johns Hopkins All Children’s Hospital.

Los hallazgos se informan en la revista Acta Neuropathologica Communications.

La capacidad de distinguir mejor entre los subtipos de meduloblastomas tiene implicaciones importantes para desarrollar tratamientos y mejorar la supervivencia.

El meduloblastoma SHH es la forma más común en pacientes menores de 3 años y representa alrededor del 30% de todos los meduloblastomas.

« Esta investigación identifica un objetivo nuevo y novedoso para el meduloblastoma del pezón, un avance muy necesario para este cáncer pediátrico agresivo », dice Chetan Bettegowda, MD, Ph.D. profesor de neurocirugía de Jennison and Novak Families.

El ARN juega un papel en cómo funcionan los genes y lo que hacen. El ARN no codificante, que no produce proteínas, se denominó « ARN basura » durante muchos años. Los científicos ahora están desentrañando qué papel juega el ARN no codificante en el cuerpo.

El ARN circular (circRNA) es un tipo de ARN no codificante que se cree que desempeña un papel en el desarrollo de diferentes tipos de cáncer, lo que los convierte en buenos objetivos para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Además, los circRNA abundan en el cerebro de los mamíferos, lo que los convierte en biomarcadores potenciales del meduloblastoma y sus subtipos.

Los investigadores comenzaron fusionando un grupo de datos genéticos disponibles públicamente para 175 muestras de tejido de meduloblastoma de cada uno de los cuatro grupos de clasificación. Estos incluían el grupo 3, el más agresivo; el grupo 4, el más común; y Wnt y SHH, llamados así por las vías de señalización genética que se cree que desempeñan un papel destacado en el desarrollo y la progresión del cáncer.

« Estábamos tratando de identificar los circRNA expresados ​​de manera más significativa en estos cuatro grupos. Identificamos un par de circRNA que están altamente enriquecidos en sonic hedgehog y decidimos ir tras estos », dice Perera, quien también es profesor asociado de oncología y neurocirugía. en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.

De este grupo, encontraron que solo circ_63706 mostró una expresión mucho más alta en el subgrupo SHH en comparación con los otros tres grupos, por lo que los investigadores seleccionaron circ_63706 para una investigación adicional.

A continuación, trasplantaron los cerebros de ratones con células de meduloblastoma que estaban programadas para no llevar a cabo las instrucciones de circ_63706 y células de control para ver cómo afectaba el crecimiento del tumor. Los ratones sin circ_63706 funcionales tenían tumores significativamente más pequeños que los trasplantados con células de control.

Se descubrió que los ratones sin células tumorales circ_63706 funcionales tenían una proliferación celular reducida y una supervivencia significativamente prolongada en comparación con el grupo de control, lo que demuestra que circ_63706 regula el crecimiento tumoral y puede funcionar como un tipo de gen que tiene el potencial de causar cáncer.

Al explorar los mecanismos que utiliza circ_63706 para promover el crecimiento de las células cancerosas, Perera y sus colegas descubrieron un vínculo con el metabolismo de los lípidos (quema de grasa), que ya se sabe que es un factor clave en la proliferación y el crecimiento de las células tumorales. Descubrieron que cuando se apaga circ_63706, aumenta el metabolismo de las grasas y esta acción, conocida como oxidación de lípidos, es tóxica para el cáncer y, en última instancia, conduce a la muerte celular.

Los investigadores dicen que estos hallazgos apuntan a un potencial para una terapia dirigida, utilizando un fármaco o fármacos para bloquear circ_63706 y hacer que las células tumorales mueran.

« Estamos demostrando en nuestro estudio preliminar que cuando se implantan células knockout circ_63706 en ratones, se reduce el crecimiento del tumor », dice Perera. « Esto lo respalda como un objetivo terapéutico ».

A continuación, este grupo estudiará el papel mecánico de esta molécula, que incluye, entre otros, la interacción de proteínas asociadas para desarrollar posibles tratamientos.

« Aunque se han producido enormes mejoras en las terapias y la atención de apoyo, queda más trabajo por hacer en las subclasificaciones y cómo estos subgrupos pueden manejarse de manera única mediante diagnósticos moleculares mejorados y terapias dirigidas », dice Stacie Stapleton, MD, directora de neuropediatría. oncología y miembro del Instituto de Cáncer y Trastornos Sanguíneos del Johns Hopkins All Children’s Hospital. « El descubrimiento de este ARN circular en el meduloblastoma SHH promete ayudar con el diagnóstico y la terapia para ayudar a los niños que vemos en la clínica ».

Otros investigadores incluyen a Keisuke Katsushima, Rudramani Pokhrel, Iqbal Mahmud, Menglang Yuan, Prabin Baral, Rui Zhou, Prem Chapagain, Timothy Garrett, George Jallo, Rabi Murad, Eric Raab, Robert J. Wechsler-Reya y Charles Eberhart.

La investigación fue apoyada por Schamroth Project, Ian’s Friends Foundation, Hough Foundation, Johns Hopkins Kimmel Cancer Center Support Grant CA006973 y National Cancer Institute grant 5P30CA030199.