Un estudio de la variación genética que hace que los ratones sean más susceptibles a la inflamación intestinal después de una dieta rica en grasas ha identificado genes candidatos que pueden provocar la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) en humanos. Los hallazgos se publican como Preprint revisado en eLife.
Descrito por los editores como un estudio fundamental, el trabajo proporciona un marco para el uso de enfoques de genética de sistemas para diseccionar los mecanismos complejos de la fisiología intestinal. Los autores muestran cómo es posible usar ratones genéticamente diversos pero bien caracterizados para interrogar la inflamación intestinal e identificar genes influenciados por el medio ambiente, en este caso, una dieta rica en grasas, e identificar posibles objetivos de tratamiento para la EII en ratones y humanos. Los editores describen la fuerza de los análisis como convincentes y agregan que, como recurso, será útil para vincular las variaciones genéticas y la dieta con los trastornos relacionados con el intestino.
Está bien establecido que una dieta rica en grasas puede aumentar el riesgo de EII. Sin embargo, el impacto de la dieta varía entre personas individuales, lo que sugiere una interacción con factores genéticos. Se han identificado más de 200 genes de riesgo para la EII, pero todavía no existe un tratamiento eficaz y, por lo tanto, es importante comprender las interacciones gen-ambiente que sustentan la inflamación que finalmente se convierte en EII.
« Las diferencias en la presentación clínica de la EII entre los pacientes, así como la diversidad en la dieta y el estilo de vida, hacen que los estudios genéticos humanos sean un desafío », explica el autor principal Xiaoxu Li, asistente de investigación doctoral en el Instituto de Bioingeniería, École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL ), Suiza. « Las poblaciones de ratones genéticamente diversas nos permiten reflejar las diferencias en las poblaciones humanas, mientras controlamos varios factores ambientales, como la temperatura y la dieta, al explorar los moduladores genéticos de la EII en el laboratorio ».
Li y sus colegas utilizaron poblaciones de referencia genética (GRP) de ratón para mapear los factores genéticos que son importantes en la EII inducida por una dieta rica en grasas. Midieron los niveles de expresión génica en el colon de 52 ratones alimentados con una dieta chow o alta en grasas e identificaron un subconjunto de ratones que eran más susceptibles a la inflamación intestinal inducida por una dieta alta en grasas. Además, encontraron que los niveles de una citocina proinflamatoria llamada interleucina-15 aumentaron en los ratones más propensos a desarrollar EII, mientras que los niveles de la citocina antiinflamatoria, interleucina-10, disminuyeron. Esto indica que los cambios en los niveles de genes asociados con la EII reflejan el estado inflamatorio general de los ratones.
Después de clasificar diferentes cepas de ratones en función de su probabilidad de desarrollar firmas genéticas similares a las de la EII, el equipo exploró esto más a fondo mediante el análisis de redes de coexpresión de genes. Esto identificó dos módulos distintos (grupos) de genes que están relacionados con las firmas genéticas conocidas de la EII humana.
A continuación, observaron la función de estos genes y cómo se controlan. Ambos módulos asociados con la EII consistían en gran medida en genes relacionados con la respuesta inmunitaria, incluidos los que se sabe que están implicados en la enfermedad de Crohn, y el equipo identificó los posibles reguladores de la expresión de estos genes. Pero los impulsores genéticos detrás de la susceptibilidad diferente en los ratones aún eran esquivos.
Para encontrar los genes candidatos que influyen en la inflamación intestinal específicamente después de una dieta rica en grasas, realizaron un análisis QTL para identificar loci de rasgos cuantitativos (QTL), regiones de genes que interactúan con el medio ambiente para impactar en los datos de rasgos observables. Esto reveló un QTL que está relacionado con la inflamación intestinal crónica en ratones.
Para ver si los genes bajo este QTL podrían desempeñar un papel en la EII humana, el equipo cotejó sus hallazgos con los genes de riesgo para la EII mediante la realización de un análisis utilizando datos de estudios de asociación de todo el genoma del UK Biobank*. Identificaron dos genes candidatos plausibles, llamados EPHA6 y MUC4. Además, utilizando datos de variación genética disponibles públicamente para la EII, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, encontraron evidencia que sugiere que una mayor expresión del gen MUC4 en parte del colon puede aumentar el riesgo de EII en humanos.
Una limitación de este análisis es que no hubo investigaciones o estudios mecánicos que proporcionaran directamente un vínculo causal entre los genes candidatos y la EII. Los resultados son principalmente observacionales y correlativos, pero proporcionan un conjunto de datos que genera hipótesis que pueden estudiarse más a fondo.
« Nuestros resultados apuntan a funciones potenciales importantes de dos genes candidatos en la inflamación crónica intestinal que pueden conducir a trastornos inflamatorios », dice el autor principal Johan Auwerx, profesor del Instituto de Bioingeniería, EPFL. « Nuestro enfoque de genética de sistemas que utiliza ratones GRP donde se conocen los antecedentes genéticos y se puede controlar el entorno permite la priorización de genes candidatos en una enfermedad compleja que, cuando se combina con estudios de asociación de todo el genoma humano del Biobanco del Reino Unido, son generalizables a pacientes humanos. y puede tener valor clínico ».