La neurodegeneración, o la pérdida gradual de la función neuronal, es una de las características clave de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no afecta a todas las partes del cerebro por igual.

Una de las primeras regiones del cerebro en mostrar neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer es una parte del hipotálamo llamada cuerpo mamilar. En un nuevo estudio, los investigadores del MIT han identificado un subconjunto de neuronas dentro de este cuerpo que son más susceptibles a la neurodegeneración y la hiperactividad. También encontraron que este daño conduce a problemas de memoria.

Los hallazgos sugieren que esta región puede contribuir a algunos de los primeros síntomas de la enfermedad de Alzheimer, lo que la convierte en un buen objetivo para nuevos medicamentos potenciales para tratar la enfermedad, dicen los investigadores.

« Es fascinante que solo las neuronas del cuerpo mamilar lateral, no las del cuerpo mamilar medial, se vuelvan hiperactivas y experimenten neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer », dice Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT y autor principal de el estudio.

En un estudio con ratones, los investigadores demostraron que podían revertir los problemas de memoria causados ​​por la hiperactividad y la neurodegeneración en las neuronas del cuerpo mamilar al tratarlas con un medicamento que ahora se usa para tratar la epilepsia.

El ex postdoctorado del MIT Wen-Chin (Brian) Huang y los estudiantes graduados del MIT Zhuyu (Verna) Peng y Mitchell Murdock son los autores principales del artículo, que aparece hoy en Science Translational Medicine.

Predispuesto a la degeneración

A medida que avanza la enfermedad de Alzheimer, se produce la neurodegeneración junto con la acumulación de placas beta amiloides y proteínas Tau mal plegadas, que forman marañas en el cerebro. Una pregunta que queda sin resolver es si esta neurodegeneración ataca indiscriminadamente o si ciertos tipos de neuronas son más susceptibles.

« Si pudiéramos identificar propiedades moleculares específicas de clases de neuronas que están predispuestas a la disfunción y la degeneración, entonces tendríamos una mejor comprensión de la neurodegeneración », dice Murdock. « Esto es clínicamente importante porque podríamos encontrar formas de dirigirnos terapéuticamente a estas poblaciones vulnerables y potencialmente retrasar el inicio del deterioro cognitivo ».

En un estudio de 2019 que utilizó un modelo de ratón con la enfermedad de Alzheimer, Tsai, Huang y otros descubrieron que los cuerpos mamilares, un par de estructuras que se encuentran en la parte inferior izquierda y derecha del hipotálamo, tenían la mayor densidad de beta amiloide. Se sabe que estos órganos están involucrados en la memoria, pero se desconoce su papel exacto en la memoria normal y en la enfermedad de Alzheimer.

Para obtener más información sobre la función del cuerpo mamilar, los investigadores utilizaron la secuenciación de ARN de una sola célula, que puede revelar los genes que están activos dentro de diferentes tipos de células en una muestra de tejido. Usando este enfoque, los investigadores identificaron dos poblaciones principales de neuronas: una en el cuerpo mamilar medial y la otra en el cuerpo mamilar lateral. En las neuronas laterales, los genes relacionados con la actividad sináptica estaban muy expresados, y los investigadores también encontraron que estas neuronas tenían tasas de picos más altas que las neuronas del cuerpo mamilar medial.

Con base en esas diferencias, los investigadores se preguntaron si las neuronas laterales podrían ser más susceptibles a la enfermedad de Alzheimer. Para explorar esa pregunta, estudiaron un modelo de ratón con cinco mutaciones genéticas vinculadas al Alzheimer de inicio temprano en humanos. Los investigadores encontraron que estos ratones mostraban mucha más hiperactividad en las neuronas del cuerpo mamilar lateral que los ratones sanos. Sin embargo, las neuronas del cuerpo mamilar medial en ratones sanos y el modelo de Alzheimer no mostraron tales diferencias.

Los investigadores encontraron que esta hiperactividad surgió muy temprano, alrededor de los dos meses de edad (el equivalente a un adulto humano joven), antes de que comiencen a desarrollarse las placas amiloides. Las neuronas laterales se volvieron aún más hiperactivas a medida que los ratones envejecían, y estas neuronas también eran más susceptibles a la neurodegeneración que las neuronas mediales.

« Creemos que la hiperactividad está relacionada con la disfunción en los circuitos de la memoria y también está relacionada con una progresión celular que podría conducir a la muerte neuronal », dice Murdock.

El modelo de ratón con Alzheimer mostró deficiencias en la formación de nuevos recuerdos, pero cuando los investigadores trataron a los ratones con un fármaco que reduce la hiperactividad neuronal, su rendimiento en las tareas de memoria mejoró significativamente. Este medicamento, conocido como levetiracetam, se usa para tratar las convulsiones epilépticas y también se encuentra en ensayos clínicos para tratar la actividad epileptiforme (hiperexcitabilidad en la corteza, que aumenta el riesgo de convulsiones) en pacientes con Alzheimer.

Comparando ratones y humanos

Los investigadores también estudiaron el tejido cerebral humano del Estudio de Órdenes Religiosas/Proyecto de Memoria y Envejecimiento (ROSMAP), un estudio longitudinal que ha rastreado la memoria, la motricidad y otros problemas relacionados con la edad en personas mayores desde 1994. de tejido del cuerpo mamilar de personas con y sin enfermedad de Alzheimer, los investigadores encontraron dos grupos de neuronas que corresponden a las neuronas del cuerpo mamilar lateral y medial que encontraron en ratones.

Al igual que en los estudios con ratones, los investigadores también encontraron señales de hiperactividad en los cuerpos mamilares laterales de las muestras de tejido de la enfermedad de Alzheimer, incluida la sobreexpresión de genes que codifican los canales de potasio y sodio. En esas muestras, también encontraron niveles más altos de neurodegeneración en el grupo de neuronas lateral, en comparación con el grupo medial.

Otros estudios de pacientes de Alzheimer han encontrado una pérdida de volumen del cuerpo mamilar al principio de la enfermedad, junto con el depósito de placas y una estructura sináptica alterada. Todos estos hallazgos sugieren que el cuerpo mamilar podría ser un buen objetivo para posibles fármacos que podrían retrasar la progresión de la enfermedad de Alzheimer, dicen los investigadores.

El laboratorio de Tsai ahora está trabajando para definir aún más cómo las neuronas laterales del cuerpo mamilar están conectadas a otras partes del cerebro, para descubrir cómo forma circuitos de memoria. Los investigadores también esperan aprender más sobre qué propiedades de las neuronas laterales del cuerpo mamilar las hacen más vulnerables a la neurodegeneración y la deposición de amiloide.

La investigación fue financiada por la Fundación JBP, la Fundación de la Familia Ludwig y los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU.