Investigadores del Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI) finalmente descubrieron cómo una enzima llamada O-GlcNAc transferasa (OGT) mantiene las células saludables. Sus hallazgos, publicados en Proceedings of the National Academies of Sciences, revelan un aspecto clave de la biología celular y pueden conducir a importantes avances médicos.

« Muchas enfermedades están relacionadas con la función OGT », dice el instructor de LJI, Xiang Li, Ph.D. quien se desempeñó como primer autor del nuevo estudio. « Por ejemplo, muchos estudios han demostrado una función anormal de la OGT en el cáncer, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares ».

El nuevo estudio, encabezado por Li y codirigido por la profesora de LJI Anjana Rao, Ph.D. y el profesor asistente de LJI Samuel Myers, Ph.D. es el primero en demostrar que la OGT controla la supervivencia celular al regular una proteína crítica llamada mTOR.

Las células dependen de mTOR para mantener en funcionamiento sus centrales mitocondriales. Sin mTOR funcional, las células fallan en casi todas sus funciones básicas, desde la síntesis de proteínas hasta la proliferación celular. No sorprende que la disfunción de mTOR sea también un sello distintivo de muchas enfermedades.

« OGT es importante para cada célula del cuerpo », explica Myers. « Gracias a esta investigación, ahora tenemos un modelo que podemos usar para futuros estudios sobre lo que hace cada parte de OGT ».

El único OGT

La OGT es una enzima llamada transferasa. Este tipo de enzima lleva a cabo un trabajo llamado glicosilación, donde se agregan moléculas de azúcar a las proteínas recién sintetizadas. La OGT es única entre las transferasas porque modifica las proteínas dentro de las células, en lugar de las proteínas en la superficie celular o las proteínas secretadas.

De hecho, el trabajo de glicosilación de OGT es tan importante que las células embrionarias morirían sin él. Pero hasta ahora, los científicos no sabían por qué.

Como explica Myers, la naturaleza esencial de OGT es lo que hace que sea tan difícil de estudiar. Los científicos suelen estudiar las enzimas y otras proteínas mediante el desarrollo de células que carecen de los genes para esas proteínas. Generan las nuevas células disfuncionales y luego investigan cómo las cosas han salido mal.

Pero con OGT, ese tipo de experimento terminaría incluso antes de que comenzara. Debido a que solo hay una OGT, los científicos no han podido eliminarla o reducir su función sin simplemente matar las mismas células que necesitan estudiar. « Sabíamos que la OGT era esencial para la supervivencia celular, pero durante más de 20 años no sabíamos por qué », dice Li.

El equipo descubrió que la eliminación del gen de OGT condujo a un aumento anormal en la función de una enzima clave llamada mTOR que regula el metabolismo celular. Eliminar el gen de OGT también impulsó un proceso esencial pero potencialmente peligroso en las células llamado fosforilación oxidativa mitocondrial.

¿Por qué es tan peligrosa la fosforilación oxidativa mitocondrial? Este proceso en las células es parte de un camino delicado que permite que las células produzcan ATP (la molécula que alimenta una célula). El ATP se puede producir tanto por glucólisis como por fosforilación oxidativa mitocondrial, y la alteración de este equilibrio puede tener consecuencias devastadoras para las células.

Afortunadamente, OGT protege la actividad de mTOR y la aptitud mitocondrial al mantener la síntesis de proteínas funcionando sin problemas y al regular los niveles de aminoácidos dentro de las células. Es importante destacar que los investigadores descubrieron el mismo papel protector para la OGT en las células T CD8+, lo que sugiere que la enzima funciona de la misma manera en todos los tipos de células de mamíferos, no solo en las células madre embrionarias de ratón.

Investigadores al rescate

Incluso las células disfuncionales que carecían de OGT no estaban condenadas para siempre. Los científicos pudieron « rescatar » las células disfuncionales utilizando una nueva tecnología de vanguardia para la edición de genes llamada CRISPR/Cas9.

Al preguntar si un segundo gen en las células madre embrionarias de ratón restauraría el crecimiento de las células que carecen de OGT, Li descubrió que mTOR y la fosforilación oxidativa mitocondrial estaban hiperactivadas en las células que carecían de OGT, y que las células podían rescatarse amortiguando su función.

Esta es una buena noticia para los científicos que esperan aprender más sobre el papel de OGT en el cuerpo. « Ahora que podemos eliminar el gen de OGT mientras mantenemos vivas las células, podemos intentar restaurar solo partes de OGT para aprender más sobre cómo funciona OGT para mantener vivas las células », dice Myers.

Li dice que su nuevo descubrimiento puede permitir a los investigadores estudiar más a fondo el papel de la OGT y potencialmente encontrar objetivos terapéuticos para contrarrestar la actividad anormal. « En el futuro, esperamos que nuestra investigación pueda ayudar a arrojar luz sobre los problemas relacionados con la OGT disfuncional en el cáncer y otras enfermedades », dice Li.