Un nuevo estudio de Nature Immunology dirigido por investigadores de la Universidad de Pittsburgh y los Institutos Nacionales de Salud arroja luz sobre cómo un tipo raro de célula T auxiliar, llamada Th9, puede provocar enfermedades alérgicas, lo que sugiere nuevos enfoques de medicina de precisión para tratar las alergias en pacientes con niveles altos de Th9..

« Las células Th9 son como la oveja negra de las células T auxiliares », dijo la autora principal Daniella Schwartz, MD, profesora asistente de reumatología en la Escuela de Medicina de Pitt. « Necesitan una tormenta perfecta de ocurrencias para aparecer, y no son de larga vida, lo que las hace difíciles de estudiar. La otra cosa extraña acerca de las células Th9 es que siguen siendo funcionales sin ver su antígeno ».

Las células T se activan cuando se encuentran con virus, bacterias u otros patógenos, lo que hace que aumenten la producción de proteínas inflamatorias llamadas citocinas, que controlan un conjunto de respuestas inmunitarias a través de la vía de señalización JAK-STAT. El principal interruptor de « encendido » para las células T es cuando el receptor de células T reconoce un antígeno, una característica de identificación específica de una amenaza. Más allá de esta forma específica de activación, también hay otro tipo de interruptor conocido como activación del espectador, que no involucra al receptor de células T.

« La activación de los transeúntes generalmente requiere otros tipos de señales peligrosas que indican una amenaza », dijo Schwartz. « Lo que es realmente inusual acerca de las células Th9 es que pueden activarse incluso sin estas señales peligrosas ».

Para obtener más información sobre cómo se activan las células Th9 en las respuestas alérgicas, Schwartz y su equipo midieron la IL9, una citoquina producida por las células Th9, en células T de pacientes con dermatitis atópica, una afección alérgica caracterizada por una erupción seca y con picazón, y en voluntarios sanos.. Descubrieron que las células Th9 de los pacientes alérgicos respondían a la activación de los espectadores, pero no a las de los voluntarios sanos.

« Esto nos dijo que hay algún tipo de punto de control que evita la activación no específica de las células Th9 en personas sanas », explicó Schwartz. « En los pacientes alérgicos, planteamos la hipótesis de que el punto de control se descompone, por lo que se produce la citocina incluso sin volver a estimular las células con el antígeno ».

En la mayoría de las células T auxiliares, cuando el antígeno se une al receptor de la célula T, este proceso de reconocimiento altamente específico hace que el ADN en el núcleo de la célula T se desenrolle como el hilo de un carrete, abriendo regiones de ADN que codifican la producción de citocinas que desencadenan un conjunto de Respuestas inmunes. Cuando se elimina la amenaza, no hay más antígeno para estimular los receptores de células T y las células se apagan. Pero la estructura del ADN permanece abierta para que la célula esté preparada para un posible encuentro futuro.

Schwartz y su equipo encontraron que las células Th9 tienen un tipo diferente de regulación. Estas células son activadas por factores de transcripción llamados STAT5 y STAT6, que se unen a la región abierta del ADN alrededor de IL9 para activar el gen. Inusualmente, el ADN se cierra con el tiempo, deteniendo la producción de IL9.

En personas sanas, este mecanismo de apertura y cierre actúa como un punto de control para controlar las respuestas inmunitarias que están activas todo el tiempo. Pero cuando este punto de control falla en la alergia, el ADN permanece abierto, lo que mantiene activado el gen IL9 y provoca la inflamación alérgica.

En un modelo de ratón de asma alérgica impulsada por Th9, el bloqueo de la señalización de JAK-STAT con un fármaco llamado tofacitinib, que está aprobado para tratar la artritis reumatoide, la dermatitis atópica y otros trastornos inflamatorios, mejoró los síntomas de la enfermedad

Al analizar los datos de pacientes con asma alérgica, los investigadores encontraron que aquellos con niveles más altos de células Th9 tenían una mayor activación de los genes relacionados con STAT5 y STAT6. Este hallazgo respalda la idea de que Th9 podría actuar como un biomarcador para predecir pacientes que probablemente responderán a los inhibidores de JAK, lo que apunta a nuevos enfoques para la medicina de precisión de la alergia.

Otros autores del estudio se enumeran en el artículo de Nature Immunology.

Esta investigación fue financiada por los Programas de Investigación Intramural del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas y el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel (AI001251, ZIA-AI001202, ZIA-AI001098, ZIA-AI001240 y ZIC-AR041181).