Una nueva investigación ha revelado cómo la proteína tau, un elemento crítico en la formación de la enfermedad de Alzheimer, también está involucrada en los procesos normales de aprendizaje en el cerebro sano, proporcionando potencialmente un punto focal para futuras terapias con medicamentos.

En el estudio, publicado en The EMBO Journal, los investigadores de la Universidad de Flinders han proporcionado nuevos conocimientos sobre la proteína tau, cuyo papel ha sido enigmático durante mucho tiempo, al descubrir que puede ayudar a los procesos moleculares de formación de la memoria.

Empleando un método sensible llamado etiquetado de proximidad, el equipo tuvo como objetivo identificar todas las proteínas con las que tau entra en contacto dentro de las células cerebrales, etiquetando e identificando toda la colección de proteínas que interactúan a medida que avanzaban.

Al observar la colección de proteínas que interactúan con tau, y qué funciones específicas respaldan estas interacciones, los investigadores descubrieron que, si bien tau se une a las proteínas que respaldan la estructura de las células cerebrales, también interactúa con las proteínas que controlan las vesículas y los receptores de la superficie celular para los neurotransmisores, ambos necesarios. para el aprendizaje y la memoria en el cerebro.

«Nuestro nuevo estudio tomó una instantánea de todos los socios con los que tau interactúa para apoyar la función cerebral normal», dice el autor principal del estudio, el Dr. Arne Ittner, investigador principal en neurociencia en el Instituto de Investigación Médica y de Salud Flinders.

«De una gran cantidad de socios, identificamos una enzima que controla críticamente los sensores de los neurotransmisores. Esta enzima, llamada NSF, es inhibida por tau, particularmente en la enfermedad de Alzheimer».

Los cambios en las conexiones entre las células cerebrales, llamadas sinapsis, son la base de los procesos involucrados en la formación y retención de la memoria. Estos cambios ocurren a nivel molecular y nos ayudan a almacenar y recuperar recuerdos, como lugares visitados o de seres queridos.

Cuando se forman los recuerdos, la cantidad de receptores de neurotransmisores (moléculas sensoras que detectan mensajes de otras células cerebrales) aumenta en las sinapsis. Este proceso está controlado por varios factores, incluida una enzima llamada «factor sensible a la N-maleimida», o simplemente NSF.

Los nuevos hallazgos pueden ser críticos en nuestra comprensión de la enfermedad de Alzheimer, la forma más común de demencia. Actualmente, la enfermedad de Alzheimer no tiene cura ni terapia efectiva, en parte debido a las lagunas en nuestra comprensión de cómo surge el trastorno neurodegenerativo progresivo en el cerebro. La proteína tau tiene una importancia central en la enfermedad de Alzheimer y en la mitad de todas las demencias frontotemporales.

Si bien los neuropatólogos conocen las etapas finales de la enfermedad de Alzheimer desde hace más de un siglo, menos conocidas eran las funciones normales de tau que pueden vincularse con el deterioro de la memoria en otras etapas de la vida. El nuevo estudio identifica uno de esos «puntos de partida» donde las cosas pueden empezar a salir mal.

«Somos bastante conscientes de los efectos de la proteína tau en la pérdida de memoria relacionada con la demencia, pero lo interesante de ver es que tau ayuda a controlar los procesos normales de la memoria», dice el autor principal del estudio y estudiante de doctorado de la Universidad de Flinders, Emmanuel Prikas.

Después de identificar a NSF como un nuevo socio de tau, el equipo se centró en cómo tau contribuye específicamente a los procesos que involucran receptores para el neurotransmisor glutamato, utilizando técnicas microscópicas de alta potencia y pruebas de memoria en ratones.

Trabajando con colegas de la Universidad de Macquarie para confirmar cómo tau afectaba a la NSF en células cerebrales cultivadas, los investigadores observaron que la NSF no estaba controlada en las células que carecían de la proteína tau, lo que provocaba un comportamiento anormal de los receptores de glutamato.

«Al eliminar y reintroducir la proteína tau en las células cerebrales, pudimos atribuir los cambios en el comportamiento de los receptores a los cambios en tau, que pueden convertirse en puntos focales para futuras terapias con medicamentos», dice el Dr. Ittner.

Es importante destacar que el neurotransmisor glutamato y tau se han implicado previamente en las convulsiones durante la epilepsia y en el accidente cerebrovascular. Por lo tanto, los nuevos hallazgos proporcionan un vínculo molecular entre la función normal de tau en el control de los receptores de glutamato en el cerebro y las condiciones de mayor actividad cerebral.

«Curiosamente, las mutaciones en NSF se han asociado con formas hereditarias de epilepsia, lo que acerca este nuevo hallazgo a la función de tau en la epilepsia y el accidente cerebrovascular», dice el Dr. Ittner.

Este trabajo fue apoyado por fondos del Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud (nº de subvención 1143978 y 1176628); el Australian Research Council (nº de concesión DP170100843, DP200102396 y DP220101900); la Fundación de Investigación de Demencia de Australia; base BrightFocus (A2022022F); la Fundación Flinders, la Universidad Flinders y la Universidad Macquarie. El Dr. Ittner es miembro del Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud en Liderazgo Emergente 2 (subvención n.° 1176628). La Dra. Stefanoska es la becaria postdoctoral del profesor de Scientia Henry Brodaty (Dementia Australia Research Foundation) y becaria de BrightFocus.