Un equipo de científicos dirigido por el Dr. Kei-ichi TAKATA del Centro para la Integridad Genómica (CGI) dentro del Instituto de Ciencias Básicas (IBS), descubrió un nuevo tipo de mecanismo de reparación del ADN que las células cancerosas usan para recuperarse de la próxima generación. radioterapia contra el cáncer.

La terapia de radiación ionizante (IR) se usa con frecuencia en el tratamiento del cáncer y se cree que destruye las células cancerosas al inducir rupturas en el ADN. El tipo más nuevo de radioterapia aprovecha la radiación producida por un acelerador de partículas, que consta de partículas pesadas cargadas, como los iones de carbono. El acelerador de partículas acelera los iones de carbono a aproximadamente el 70% de la velocidad de la luz, lo que choca con el ADN de las células cancerosas y lo destruye.

Estos iones tienen una alta transferencia de energía lineal (LET) y liberan la mayor parte de su energía dentro de un rango corto, llamado pico de Bragg. La radioterapia contra el cáncer de próxima generación funciona enfocando el pico de Bragg en el tumor, lo que tiene el beneficio adicional de minimizar el daño a los tejidos normales circundantes en comparación con la radiación de baja LET comúnmente utilizada, como los rayos gamma o los rayos X.

Actualmente, solo un puñado de instalaciones médicas en el mundo posee la capacidad de administrar esta radioterapia de próxima generación, aunque se espera que se implementen más en el futuro.

Las lesiones del ADN generadas por el bombardeo de iones pesados ​​(radiación LET alta) son más « complejas » que las inducidas por la radioterapia tradicional (radiación LET baja). El primero conlleva daños adicionales en el ADN, como el sitio apurínico/apirimidínico (AP) y timina glicol (Tg) muy cerca de los sitios de roturas de doble cadena (DSB), que es mucho más difícil de reparar que el daño ordinario del ADN. Como resultado, la terapia avanzada es más citotóxica por unidad de dosis que la radiación de baja LET.

Esto hace que la radioterapia de próxima generación sea un arma potente contra las células cancerosas. Sin embargo, no se ha investigado completamente cómo se procesan estas lesiones inducidas por LET alta en células de mamíferos, ya que el daño del ADN por el bombardeo de iones intensos es un proceso que rara vez ocurre en la naturaleza (p. ej. mayor probabilidad en el espacio exterior). Descubrir el complejo mecanismo de reparación de DSB es un interés de investigación atractivo, ya que bloquear el mecanismo de reparación de las células cancerosas puede permitir que la nueva radioterapia sea aún más efectiva.

Para llevar a cabo la investigación, el equipo del IBS visitó el hospital QST en Japón para utilizar el sincrotrón denominado HIMAC (Heavy Ion Medical Accelerator in Chiba), que tiene la capacidad de producir una alta radiación LET. Se instaló un sincrotrón similar en la Universidad de Yonsei y está programado instalar otro en el Hospital de la Universidad Nacional de Seúl en Kijang en 2027. El equipo de investigación del Dr. Takata tiene la intención de ayudar a establecer un programa de investigación básico que utilice estos sincrotrones en Corea del Sur para mejorar los iones pesados. terapia en pacientes con cáncer.

El equipo de investigación del Dr. Takata descubrió que la ADN polimerasa θ (POLQ) es un factor importante en la reparación de DSB complejos como los causados ​​por el bombardeo de iones pesados. POLQ es una polimerasa de ADN única que puede realizar la unión de extremos mediada por microhomología, así como la síntesis de translesión (TLS) a través de un sitio abásico (AP) y timina glicol (Tg). Se encontró que esta actividad de TLS es el factor biológicamente significativo que permite la reparación compleja de DSB.

La Sra. SUNG Yubin, una de las primeras autoras conjuntas, explica : « Proporcionamos evidencia de que la actividad TLS de POLQ desempeña un papel fundamental en la reparación de hiLET-DSB. Descubrimos que POLQ recoce y extiende sustratos de manera eficiente que imitan los DSB complejos ».

Los investigadores también descubrieron que la prevención de la expresión de POLQ en las células cancerosas aumentó en gran medida su vulnerabilidad al nuevo tratamiento de radiación.

« Demostramos que la interrupción genética de POLQ da como resultado un aumento de las rupturas de cromátidas y una mayor sensibilidad celular después del tratamiento con radiación LET alta », explica el Sr. YI Geunil, otro primer autor conjunto.

El equipo de investigación utilizó técnicas bioquímicas y transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) para descubrir que la proteína POLQ puede reparar eficazmente moléculas de ADN sintético que imitan el complejo DSB. Esto significa que POLQ puede ser un posible nuevo objetivo farmacológico para aumentar la vulnerabilidad de las células cancerosas frente al daño por radiación complejo.

KIM Hajin y el Sr. KIM Chanwoo en UNIST. La Sra. RA Jae Sun del IBS-CGI analizó las rupturas de cromátidas inducidas por la radiación LET alta. El Prof. FUJIMORI Akira y el Sr. HIRAKAWA Hirokazu en QST, y el Prof. KATO Takamitsu en la Universidad Estatal de Colorado ayudaron a realizar los experimentos con HIMAC.

El profesor Takata señala : « Estamos orgullosos de anunciar la publicación de nuestro artículo, que solo fue posible gracias al gran trabajo en equipo de todos los involucrados. Nuestros hallazgos brindan nuevos conocimientos sobre los mecanismos de reparación de hiLET-DSB en células de mamíferos y sugieren además que la inhibición de POLQ puede aumentar la eficacia de la radioterapia de iones pesados ».

Este trabajo fue publicado en Nucleic Acids Research el 20 de febrero de 2023.