Alrededor del 17% de las mujeres con infertilidad inexplicable también tienen variantes genéticas que se sabe que causan enfermedades, desde afecciones comunes como enfermedades cardíacas hasta problemas raros como ELA, informan investigadores del Medical College of Georgia.

El suyo parece ser el primer estudio en identificar una mayor prevalencia de variantes genéticas que causan enfermedades en mujeres con infertilidad inexplicable, informa el equipo, dirigido por Lawrence C. Layman, MD, en el New England Journal of Medicine.

Ellos plantearon la hipótesis de que la enfermedad genética crea una predisposición a la infertilidad y la enfermedad médica posterior y sus hallazgos respaldan ese vínculo, escriben. Se ha observado que las mujeres con infertilidad, por ejemplo, tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.

« Se conocía la conexión con las enfermedades, pero lo que no se sabía era si había una conexión genética. Ese era el propósito de este estudio », dice Layman, endocrinólogo reproductivo y genetista, jefe de la Sección de Endocrinología Reproductiva del MCG. Infertilidad y Genética en la Universidad de Augusta

Los investigadores señalan que, si bien aún no se han establecido vías claras y comunes entre la infertilidad y afecciones como la enfermedad cardíaca, « una fuerte asociación entre la infertilidad y la enfermedad futura aún puede ayudar en la detección temprana, el asesoramiento genético y la intervención ». La fertilidad podría ser en efecto un « biomarcador » para futuras enfermedades médicas, escriben.

Secuenciaron los exomas, que contienen las regiones codificantes de proteínas de los genes, de 197 mujeres de 18 a 40 años con infertilidad inexplicable, un porcentaje que comprende alrededor del 30 % de las mujeres infértiles, para buscar variantes en genes que se sabía o se sospechaba que causaban enfermedad.

La información sobre las mujeres se extrajo del Ensayo AMIGOS de la Red de Medicina Reproductiva Cooperativa del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver, un grupo de unas 900 parejas de múltiples instituciones sin una causa obvia de infertilidad, como problemas con la ovulación o mala salud. esperma.

Descubrieron que el 6.6 % de las mujeres que estudiaron tenían variantes en 59 genes denominados « médicamente procesables », lo que significa que es probable que causen afecciones como enfermedades cardíacas y cáncer de mama, pero existen intervenciones médicas o de estilo de vida que podrían eliminar o al menos menos reducir su riesgo. En comparación, se ha encontrado que alrededor del 2,5% de la población general tiene variantes en estos genes.

Un 10% adicional de las mujeres tenían variantes genéticas que se sabe que causan enfermedades para las cuales se podía tomar poca o ninguna acción para mejorar el problema, como la enfermedad de Parkinson, dice Layman.

Encontraron 14 variantes de los genes médicamente procesables en 13 de las hembras; una mujer tenía dos variantes. Los más comunes fueron los que contribuyen a las enfermedades cardiovasculares y el cáncer, las dos principales causas de muerte en el país.

Esos incluyeron variantes relativamente conocidas, como cuatro mujeres con variantes de BRCA1 y BRCA2, que están asociadas con un alto riesgo de cáncer de mama o de ovario. Seis mujeres tenían variantes en cinco genes asociados con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, como tener una predisposición genética a niveles altos de colesterol y ritmos cardíacos irregulares, algunos de los cuales pueden ser letales.

Una mujer tenía una variante en el gen MYH11, que se asocia con un mayor riesgo de ruptura de la aorta, el vaso sanguíneo más grande del cuerpo. También se encontraron numerosas variantes raras de significado incierto en los genes procesables médicamente.

Conjuntos de datos relativamente grandes que representan mejor a toda la población, como 50 000 personas en el Biobanco del Reino Unido y casi 22 000 en la red eMERGE financiada por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, arrojaron porcentajes del 2 y 2,5 % respectivamente.

Eso se traduce en un aumento de aproximadamente tres veces en las variantes de genes médicamente procesables entre las mujeres que eran infértiles en comparación con la población general, dice Layman.

Además, encontraron 20 variantes en otras 21 mujeres en genes asociados con condiciones que probablemente no podrían mitigarse, como un riesgo dramáticamente mayor de desarrollar ELA con desgaste muscular, o enfermedad de Lou Gehrig, y enfermedad renal poliquística que destruye los riñones, que en última instancia requerirá diálisis y/o un trasplante de riñón, un hallazgo que requiere más estudio, escriben Layman y sus colegas.

En total, alrededor del 17% de las mujeres con infertilidad inexplicable tenían variantes que se sabe que causan o se sospecha que causan una futura enfermedad médica. Señalan que sus hallazgos probablemente solo sean relevantes para este grupo de mujeres.

Si bien se necesitan más estudios antes de tomar medidas como recomendar pruebas genéticas para todas las mujeres y hombres con infertilidad inexplicable, los investigadores dicen que sus hallazgos respaldan la idea de que la mayor incidencia de futuros problemas médicos en estas mujeres puede tener un componente genético.

Por el momento, las pruebas genéticas en la infertilidad se realizan de manera selectiva, por ejemplo, si el problema sospechado apunta a una causa genética, como que un hombre no tenga espermatozoides, lo que puede indicar el síndrome de Klinefelter, donde los hombres nacen con una copia extra del cromosoma X que resulta de un error genético aleatorio.

« No hacemos pruebas genéticas en este momento porque no ha habido buena evidencia para ello y no estará cubierto por el seguro », dice Layman. Su nuevo estudio proporciona más evidencia de que las pruebas genéticas podrían necesitar ser consideradas dentro de unos años si los resultados continúan.

« Necesitamos estudiar a muchas más personas y otras personas también deben hacer eso », dice Layman.

Otra área que necesita más exploración es si algunas de las variantes genéticas pueden ser causantes tanto de infertilidad como de enfermedades, dice Layman. En este momento, las únicas variantes familiares para él que parecen tener un papel en ambos son los BRCA 1 y 2 que causan cáncer, porque también están involucrados en la meiosis, que es importante para la formación y función de los espermatozoides y los óvulos. Ambos también están involucrados en la reparación de roturas de doble cadena en el ADN, que se ha asociado con el envejecimiento de los ovarios y el riesgo de cáncer, dice Layman.

Otra es una variante que provoca una menopausia temprana, que se sabe que aumenta el riesgo de enfermedades cardíacas, porque se considera que el estrógeno protege el sistema cardiovascular femenino.

Él espera que los nuevos hallazgos inspiren a otros a explorar más a fondo si las variantes causantes de enfermedades que encontraron presentes en estas mujeres también son factores en su infertilidad.

Layman también señala que la base de datos que estudiaron resultó ser en su mayoría mujeres blancas, pero que la infertilidad es un problema común tanto para los negros como para los blancos, así como para otras razas, y debe estudiarse en estas poblaciones.

La infertilidad también afecta a hombres y mujeres por igual, según la Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva.

Una de las muchas actividades de Layman incluye un estudio más amplio que también incluye a los hombres. Él quiere hacer estudios genéticos en las parejas y luego continuar siguiéndolas más allá del punto en que buscan ayuda reproductiva para evaluar específicamente cuándo y si las enfermedades asociadas con las variantes genéticas que encontraron comienzan a surgir.

Si bien Layman tiene algunos pacientes a los que sigue a largo plazo, la mayoría de sus pacientes acuden a él durante los años que están trabajando para tener un hijo, mientras que algunas de las afecciones, como el cáncer de mama, que pueden resultar de las variantes genéticas que encontraron, tienden a ocurrir una década o más después. Se ha preguntado qué sucedió en la vida de sus pacientes a largo plazo debido a las asociaciones que se han hecho entre la infertilidad y un puñado de enfermedades.

Cuando los Institutos Nacionales de la Salud emitieron una oportunidad de financiamiento en 2020 para una investigación que exploraba la infertilidad como un marcador de la salud general a la luz de la creciente evidencia de que « el estado de fertilidad puede ser una ventana a la salud general », decidió explorar más a fondo las asociaciones.

El Dr. Michael Diamond, un endocrinólogo reproductivo que es vicepresidente sénior de investigación en AU, es un investigador principal desde hace mucho tiempo en la Red Cooperativa de Medicina Reproductiva del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano. Diamond permitió que la universidad se uniera a la cooperativa, diseñada para permitir grandes ensayos clínicos que mejoren el diagnóstico y el tratamiento de problemas de salud reproductiva, hace una década cuando llegó a MCG y AU de la Universidad Estatal de Wayne en Detroit. Diamond es coautor del nuevo estudio en el NEJM.

El Dr. Michael P. Dougherty, quien completó su beca de investigación en endocrinología reproductiva con Layman y ahora ejerce en Nueva Jersey, es el primer autor.

En la actualidad, el Colegio Estadounidense de Genética y Genómica Médica considera 72 genes procesables desde el punto de vista médico.