La enfermedad de células falciformes (ECF) es un trastorno sanguíneo grave que afecta a millones de personas, principalmente a los descendientes de africanos. Una mutación en el gen que codifica una subunidad de la molécula transportadora de oxígeno, la hemoglobina, causa la enfermedad. Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital y el Broad Institute of MIT y Harvard demostraron que un enfoque preciso de edición del genoma, la edición principal, puede cambiar los genes de hemoglobina mutados a su forma normal en células de pacientes con SCD, lo que restaura los parámetros sanguíneos normales después del trasplante en ratones. Los hallazgos fueron publicados hoy en Nature Biomedical Engineering.
Los científicos han desarrollado rápidamente tecnologías para editar el ADN, incluidas las nucleasas Cas9 y los editores de base, para tratar enfermedades genéticas. Los investigadores del estudio demostraron cómo una tecnología de edición de genes programable de « tercera generación » llamada edición principal podría convertir la mutación que causa SCD en la secuencia de ADN normal, rescatando así la enfermedad.
« La edición principal es un enfoque prometedor porque, en teoría, podemos corregir directamente las mutaciones de la enfermedad en secuencias de ADN saludables específicas de nuestra elección », dijo el coautor de la correspondencia, Jonathan Yen, Ph.D. Departamento de Hematología de St. Jude. « Optimizamos la edición principal en células madre sanguíneas a largo plazo y demostramos que las células de edición principal mantienen la eficiencia total del injerto en un animal con un sistema clínicamente relevante ».
« Estos resultados muestran una edición principal eficiente de las células madre sanguíneas y que las células editadas mantienen su capacidad total para injertar y repoblar la médula ósea de un animal », dijo el autor principal y coautor David Liu, Ph.D. Richard Merkin, profesor del Instituto Broad del MIT y Harvard, cuyo laboratorio inventó la edición principal en 2019. « Llevar la versatilidad de ‘buscar y reemplazar’ de la edición principal a las células madre sanguíneas plantea la posibilidad de aplicar esta tecnología para tratar una amplia gama de enfermedades que involucran a las células de la sangre ».
Arreglar la mutación que causa la enfermedad de células falciformes
A la promesa terapéutica del enfoque se suma la observación de que cuando los investigadores trasplantaron células preparadas de cuatro pacientes con SCD a ratones, la producción normal de hemoglobina estaba presente en aproximadamente el 45 % de los glóbulos rojos circulantes, incluso hasta 17 semanas después. Después del trasplante, cuando se colocaron en ambientes con poco oxígeno, los glóbulos rojos aislados de la médula ósea del ratón redujeron la formación de células falciformes a la mitad, de alrededor del 67 % al 37 %.
Mejora de la edición de genes de precisión
« Hemos identificado lo que podría ser la próxima ola de terapias para las anemias genéticas », dijo el coautor Mitchell Weiss, MD, Ph.D. presidente del Departamento de Hematología de St. Jude. « Tomamos la última tecnología de ingeniería genética de vanguardia y demostramos que podíamos hacer ediciones genéticas significativas para futuras terapias ».
Aunque el estudio mostró los beneficios potenciales de usar la edición principal para curar las anemias genéticas, también mostró limitaciones. La edición principal requiere un proceso lento para adaptar y optimizar cada paso del protocolo, como el diseño de los ARN guía de edición principal (pegRNA) que dirigen el sistema de edición principal a la región de ADN correcta y especifican la edición deseada.
Seguridad primero
La seguridad sigue siendo una preocupación para todas las tecnologías de edición genómica, especialmente para los enfoques novedosos. Si bien el estudio actual, en consonancia con los informes de otros laboratorios sobre la edición principal, no mostró prácticamente ninguna edición principal fuera del objetivo, podría tener problemas de seguridad imprevistos como una tecnología de edición de genes más nueva.
« Estamos haciendo todo lo posible para predecir la toxicidad, pero no sabremos el verdadero alcance de los riesgos de esta terapia hasta que se use en pacientes », dijo Weiss.
Incluso con estos desafíos, los científicos son optimistas sobre el futuro de la edición principal.
« Debido a su versatilidad única, la edición principal tiene el potencial de curar muchas más enfermedades genéticas », dijo Yen. « Será un desafío llegar a la clínica. Requerirá un extenso desarrollo de fabricación, optimización de procesos y evaluación de seguridad. Pero la prueba de concepto está ahí. Nuestro trabajo ahora abre la puerta al desarrollo de curas para muchas enfermedades hematológicas ».