Con la continua aparición de nuevas variantes y el riesgo de nuevas cepas del virus, el desarrollo de terapias innovadoras contra el SARS-CoV-2 sigue siendo un importante desafío para la salud pública. Actualmente, las proteínas que se encuentran en la superficie del virus y/o están involucradas en su replicación son las dianas terapéuticas preferidas, como la proteína Spike a la que se dirigen las vacunas. Una de ellas, la proteína no estructural Nsp1, había sido poco estudiada hasta ahora. Un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE), en colaboración con el University College London (UCL) y la Universidad de Barcelona, ​​ha revelado ahora la existencia de un «bolsillo» oculto en su superficie. Esta cavidad, potencial diana farmacológica, abre el camino al desarrollo de nuevos tratamientos contra la Covid-19 y otros coronavirus. Estos resultados se pueden encontrar en la revista eLife.

El rápido lanzamiento de nuevas vacunas y medicamentos antivirales ha ayudado a contener la pandemia de Covid-19, causada por el virus SARS-CoV-2. A pesar de los avances, el desarrollo de nuevas terapias sigue siendo una prioridad urgente : la continua aparición de nuevas variantes -algunas de ellas resistentes a los tratamientos actuales- y la posible aparición de nuevas cepas del virus suponen un riesgo de nuevas pandemias. Las proteínas están a la vanguardia de las dianas terapéuticas para combatir el virus. La más conocida es la proteína Spike, que se encuentra en la superficie del SARS-CoV-2 y le da su apariencia «puntiaguda». Es la clave para que el virus entre en nuestras células. Es el objetivo de las vacunas de ARN mensajero.

Una proteína clave poco estudiada

El SARS-CoV-2 también produce otras proteínas, las proteínas «no estructurales», utilizando los recursos de nuestras células después de ingresar a ellas. Hay dieciséis de ellos. Son esenciales para la replicación del virus. Algunos se han estudiado en el contexto del desarrollo de nuevos fármacos. Otros han recibido menos atención. Este es el caso de la proteína Nsp1. Sin cavidades obvias en su superficie para anclar un fármaco potencial, los investigadores sintieron que no podía ser un objetivo para el tratamiento.

“Nsp1 es, sin embargo, un importante agente infeccioso del SARS-CoV-2”, explica Francesco Luigi Gervasio, profesor titular de la Sección de Ciencias Farmacéuticas y del Instituto de Ciencias Farmacéuticas de Suiza Occidental de la Facultad de Ciencias de la UNIGE, y en el Departamento de Química y el Instituto de Biología Estructural y Molecular de la UCL. “Esta pequeña proteína viral bloquea selectivamente los ribosomas, las fábricas de proteínas de nuestras células, haciéndolos inutilizables para nuestras células y, por lo tanto, previene la respuesta inmune. Al mismo tiempo, a través de los ribosomas, Nsp1 estimula la producción de proteínas virales”.

Revelado por algoritmos

El equipo del profesor Gervasio, en colaboración con la UCL y la Universidad de Barcelona, ​​ha revelado la existencia de una cavidad «oculta» en la superficie de Nsp1, que podría ser el objetivo de futuros fármacos contra el SARS-CoV-2. «Para descubrir este bolsillo críptico y parcialmente oculto, realizamos simulaciones usando algoritmos que desarrollamos», explica Alberto Borsatto, asistente de investigación y docencia en la Sección de Ciencias Farmacéuticas y el Instituto de Ciencias Farmacéuticas de Suiza Occidental de la Facultad de Ciencias de la UNIGE, primer autor del estudio. «Luego, para confirmar que este bolsillo podría usarse como objetivo de un fármaco, utilizamos técnicas experimentales de detección y cristalografía de rayos X».

El equipo de investigación probó muchas moléculas pequeñas que potencialmente podrían unirse a la cavidad Nsp1 (detección experimental). Identificó uno en particular, 5 acetilaminoindano o 2E10, que también permitió determinar la disposición espacial de los átomos que forman la cavidad (mediante cristalografía). Estos son datos esenciales que forman la base para el desarrollo de nuevos fármacos.

«Estos resultados allanan el camino para el desarrollo de nuevos tratamientos dirigidos a la proteína Nsp1, no solo contra el SARS-CoV-2 y sus variantes, sino también contra otros coronavirus en los que está presente Nsp1», dice Francesco Luigi Gervasio, último del estudio. autor. En cuanto al método desarrollado para revelar el bolsillo oculto de Nsp1, podría usarse para descubrir, en la superficie de otras proteínas, nuevas cavidades aún desconocidas para los científicos.